乳腺癌--免疫治疗现曙光

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大家曾认为乳腺癌（BC）是一种免疫相关性差的恶性肿瘤；然而最近有报道称，该肿瘤表现出疗效及预后与基质淋巴细胞浸润程度有关 (J Clin Oncol 2015;33:983-91, Ann Oncol 2015;26:259-7)。越来越多的证据表明，BC化放疗效果由T淋巴细胞依赖的、肿瘤特异性免疫反应决定(Cancer Immunol Res 2015;3:518-25)。而固有免疫及获得性免疫参与了以HER-2靶点的抗肿瘤靶向治疗机制。此外，BC中T淋巴细胞的功能与肿瘤突变负荷及表达量有关，而这个由肿瘤细胞产生的突变多肽是肿瘤免疫识别的关键因素。
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肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）是在多种肿瘤组织中浸润的单核免疫细胞是最近发现的一种与BC肿瘤细胞免疫逃逸相关的标记物。将肿瘤组织切片进行HE染色后可检测TILs数量。这些细胞在肿瘤内及基质中存活，由T细胞、B细胞、NK细胞及巨噬细胞组成。2015年有学者将BC中的TILs总结了规范评估标准，其指出仅仅基质中的TILs具有更强的临床相关性及可重复测量。TILs在不同BC亚型中含量不同：淋巴结阳性BC患者中，ER(+)/HER2(-)、HER2(+)、及ER(-)/HER2(-)肿瘤基质中TILs中位百分数分别为10%、15%及20% (J Clin Oncol 2013;31:860-7)。3 ]" \+ W0 u: F' ?) N2 o
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一项包括16000 BC患者的前瞻性研究在过去5年里顺利完成(J Clin Oncol 2013;31:860-7, JAMA Oncol 2015;1:448-54)。高水平的TILs与具有良好预后的早期三阴性乳腺癌（TNBC）及HER2(+)乳腺癌患者密切相关。更多的前瞻性及回顾性研究结果表明，TNBC患者中肿瘤基质浸润的淋巴细胞数与无复发生存期（RFS）曾线性相关(Breast International Group (BIG) 2–98 trial, the FinHER trial, the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2197 and ECOG 1199 trials, and the National Epirubicin Adjuvant Trial (NEAT)/BR9601 trial)。在HER2(+)的BC患者中，发现了RFS与TILs具有相关性这一相同的结果(JAMA Oncol 2015;1:448-54)。7 ?0 P) t* R8 _4 ^) Y
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高水平的TILs还与升高的pCR率有关。此外，TNBC亚组患者行新辅助化疗后的残留病灶中TILs比例同样预示着较好的无转移及总生存期。上述发现预示BC患者接受免疫治疗的可行性。因此，目前多项关于BC抗癌瘤苗及免疫检查点的临床试验正在进行。& }0 @% |- f  |+ M6 w

  f2 p& F( B' O( b最近结束的4项关于TNBC患者接受PD-1/PD-L1抗体治疗的临床试验鼓舞了大家对于BC患者免疫治疗的信心。其中评估TNBC接受Atezolizumab（PD-L1单抗）的Ia期临床试验，共21位患者入组，反应率达19%。有趣的是，27%患者在24周内表现为无疾病状态(Cancer Research 2015;75(9 Supplement):PD1-6)。一项Ib期KEYNOTE-012 临床研究(MK-3475)，入组标准为PD-L1阳性的进展期TNBC患者，其总反应率为18.5%。KEYNOTE-028临床试验入组人群为PD-L1阳性、进展期、ER(+)、HER2(-)的BC患者，其反应率较低为12% (Cancer Research, 2016;76(4 Supplement):S5-07)。最终一项关于PD-L1单抗的Ib期临床研究结果表明，在所有入组人群中的客观反应率5.4%，并在TNBC患者中的ORR为8.8% (Cancer Research 2016;76(4 Supplement):S1-04)。目前，关于HER2阳性乳癌患者的免疫节点临床试验正在进行中。( o( o2 K. [% y- Z. {/ Q9 b

2 y1 M5 w, G% ]% y" s! M上述结果提示这些生物标记物可促进BC患者进行亚组分析。尽管PD-L1阳性表达预示着该患者对PD-1/PD-L1单抗的高反应率，但是尚无明确的标记物可准确预示患者可从免疫检查点抑制剂治疗中获益。$ \; k: `7 [" H
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综上所述，尽管目前的临床研究结果显示，BC患者在单独接受免疫检查点抑制剂治疗的总反应率较低。然而，免疫治疗在BC患者的治疗价值仍然不可小觑。我们尚需深入研究更加精准的生物标记物，并将免疫治疗联合其他治疗使BC患者最大程度的获益。
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( e8 f( g/ t- c, C. L原文：Breast Cancer Immunology, http://journals.lww.com/oncology ... d=HPxADx20100319xMP