请教各位 pd1与dc-cik到底是否有协同作用？

加油爸比

感觉从原理上有一点作用  但是不清楚，还是想请教大家有没有知识分享或有实践经验的？

nailute1985

个人觉得从临床上来讲，也就是临床效果上来说肯定会协同，但是机制完全是不一样的，一个是细胞范围，一个是分子范围内的。pd1主要是抑制肿瘤细胞表面pd－L1过表达，避免逃逸机制。dc－cik我觉得应该算是走了一个对靶细胞杀伤的捷径。因为本身人体内就会有这种抗原提呈给t细胞，然后杀伤肿瘤细胞的机制，只是太弱了。dc－cik是把这个强化了一下。而人体内的pd－1抑制机制是没有的。所以根本上来说还是有不同的。

canjian308

PD1免疫疗法在2013ASCO年会上倍受追捧，FierceBiotech发布的《Top 10 experimental cancer drugs - 2013》中有3个是针对PD1通路的，权威期刊Nature Reviews Drug Discovery也于今年2月份发表了相关综述（Nat Rev Drug Discov. 2013, 12, 130-146），该类药物想低调都不可能了。
5 ]! u: T: k* h5 K* x! C1 双信号理论背景
7 H! m, o( B" h: hT细胞的活化需要双重信号，即第一信号和第二信号：第一信号来自MHC呈递抗原与TCR-CD3的结合，第二信号来自Ig家族配体受体的相互作用和TNF家族配体受体的相互作用。
4 {! P; m+ T" _( K- P2 }, ?第二信号分成共刺激信号（co-stimulatory）和共抑制信号（co-inhibitory）两类，分别行使正向、负向调节功能。经典的共刺激信号通路有B7.1/B7.2/B7H2-CD28、CD137L-CD137、CD70-CD27、CD40-CD40L，经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1、B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4、HVEM-BTLA。; s3 ]5 V7 r9 |; H6 K# L7 U
& m3 F8 L3 I* [& s3 h( n# g
2 已经上市的免疫药物
. P+ i& G/ u( M& _' v2.1 Muromonab-CD3
9 Z3 r- I( |; X, V- M, {1986年，FDA批准Muromonab-CD3（OKT3）上市，用于治疗肾移植排斥反应。该药是鼠源性Anti-CD3单抗，阻断TCR介导的第一信号通路，刺激 T细胞扩增随后经AICD（activation-induced cell death）机制清除。, M7 x$ Y4 ?0 }" ~9 B
2.2 Ipilimumab
8 e" }& e, n* n# B1 m$ G6 p2011年，FDA批准Ipilimumab（Yervoy）上市，用于治疗转移性恶性黑色素瘤。该药是全人源Anti-CTLA4单抗，阻断CTLA4介导的共抑制信号通路，上调T细胞的活化增殖，诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL），通过CTL识别、杀死癌细胞。
. }4 w2 s8 Z; z2 o, v; }2.3 Abatacept与Belatacept
( g$ D- L. d' Z' A+ X9 l2005年，FDA批准Abatacept（Orencia）上市，用于治疗类风湿性关节炎；2011年，FDA批准Belatacept（Nulojix）上市，用于治疗肾移植排斥反应。Abatacept和Belatacept都是IgG1- CTLA4融合蛋白，由于配体CD80 (B7.1)/CD86 (B7.2)-CTLA4之间的亲和力强于CD80/CD86-CD28之间的亲和力，Abatacept和Belatacept通过与CD80/CD86结合而抑制CD28介导的共刺激信号通路，下调T细胞的活化增殖（抑制免疫系统）。
0 Q) H" K1 }' o5 U  ^2 u8 c3 聚焦PDL1-PD1抑制剂( \" y# A/ s. B3 T; l8 k  Y5 l
按前文所述，共抑制信号通路既可以由CTLA4介导，也可以由PD1介导，第一个针对CTLA4通路的Ipilimumab已经上市，如今各大公司开始角逐第一个针对PD1通路的抑制剂。PD1的配体有两个，即B7H1 (PDL1)和B7DC (PDL2)，PDL1-PD1在多种肿瘤中均有上调，PDL2-PD1在恶性淋巴瘤中有上调。重要PD1抑制剂临床数据如下：: D5 ~( A4 Q2 v- _) t4 l
3.1 Nivolumab (BMS-936558/ONO-4538/MDX1106)
+ J  o' Q0 R  ]Nivolumab是Bristol-Myers Squib/Ono Pharmaceutical研发的一种全人源型anti-PD1单抗，目前处于III期临床研究。已公布的I期临床数据显示，该药对非小细胞肺癌、转移性恶性黑色素瘤、肾细胞癌的客观应答率分别为6-32%、19-41%、6-32%。11%的患者出现严重不良反应，主要与免疫上调有关。
3 x/ ~8 e0 y0 _0 f5 I5 x7 ?; Rhttp://news.bms.com/press-release/financial-news/investigational-anti-pd-1-immunotherapy-bms-936558-showed-clinical-acti; T$ ]. q9 U0 Z5 K6 J7 R% ^
从ASCO2013公布的数据来看，33/107的患者肿瘤萎缩30%以上，中位总生存期16.8个月，调整最佳剂量后总生存期可以达到20.3个月，而Ipilimumab治疗只达到这一数值的一半。( Z9 m3 P- O6 J1 c( F
http://www.fiercebiotech.com/story/bristol-myers-immunotherapy-drug-nivolumab-takes-center-stage-asco/2013-06-01
) X2 H7 }% Y, }" m; c3 X
- x$ m" k' {" t* H$ a% ^3.2 Lambrolizumab (MK-3475)
) ~) p4 K0 K2 G$ iLambrolizumab是Merck开发的人源化anti-PD1单抗，目前处于II期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤，2013年4月被FDA授予突破性药物资格。已公布的Ib期临床数据显示，51%的患者实现客观抗肿瘤应答，9%的患者实现完全应答。对于之前已经接受Ipilimumab治疗的患者，也有41%的患者实现客观抗肿瘤应答。
: j) x4 q  Z$ q* e, {http://www.mercknewsroom.com/press-release/research-and-development-news/merck-presents-early-stage-interim-data-mk-3475-investig
, I2 Q. Y& q% a% _ASCO2013公布的数据显示，患者经Lambrolizumab治疗12周后，客观应答率为38%，完全应答率为10%（肿瘤完全消失）。# U2 w* B2 H/ v* @% I7 K
http://www.reuters.com/article/2013/06/02/us-cancer-melanoma-merck-idUSBRE9510A920130602
* r( k% F2 ^) {6 W, H- v- \3 ^: U+ }7 \+ W$ l2 O" T$ O
3.3 MPDL320A (RG7446)3 [4 V$ K: U4 V2 y+ V4 W- u
MPDL320A 是Genentech开发的anti-PDL1单抗，目前处于I期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其他实体瘤。anti-PDL1单抗与anti-PD1单抗不同，它不干扰PDL2与PD1的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。已公布的I期临床数据显示，0.01mg/kg至20mg/kg剂量下耐受性良好，无剂量限制性毒性。% B& d9 @' S+ c, ]: ~( L+ t
http://cn.reuters.com/article/companyNewsEng/idCNL2N0CW1PW20130409
) r+ s1 X! l* b" F5 A: o7 {2 U
6 D5 C6 X- l3 Q& E- `由此看来，Bristol-Myers Squib有望做成first，Genentech有望做成best。

ffcc69150

PD-1和任何细胞治疗肯定有协同作用，但是，CIK治疗由于缺乏抗原特异性，治疗效果差。因此，不主张如此高大上的PD-1和CIK协同，而应该和CAR或者TCR-T协同。

lyj-0017

回复 ffcc69150 的帖子
1 p* D. b( |. c  \- _# ^# t( @9 C6 m# f% x- l
我倒认为，在现在PD-1药物和CAR-T副反应较大的情况，最好不要将此二者协同使用，否则将产生更大更强的副作用。

加油爸比

回复 ffcc69150 的帖子
. l/ B4 t, w/ N+ k5 V, @0 R( o' s  H; O9 s
目前CAR在实体瘤方面似乎并没有取得太大进展。我是病人家属，抱歉混进老师的论坛。现在我家病人是肺癌，目前正在用pd1。您能推荐一下国内有什么您认为能和pd1有比较好协同作用的各类治疗吗～谢谢！

ffcc69150

回复 加油爸比 的帖子
* V$ S$ \) f& w9 f) [* @4 j# ~! j( C' L
你家病人的肺癌有没有做一下病理切片的免疫组化染色？看一下是否HER2，MUC1，间皮素等靶点是否强阳性？如果是，仍然可以考虑联合CART治疗。+ m7 ^9 x- q$ d4 [/ j) o

. S2 S- f7 [2 `( {# T  ]如果没有上述靶点，可以考虑联合DC-CIK进行治疗。

ffcc69150

回复 lyj-0017 的帖子5 K# Z5 L0 Y9 P) m" q
5 B" p0 N, L" M3 V; Q5 ]1 c
两者联合使用会产生更大的副作用的说法还没有临床证据。CART有副作用的原因是担心脱靶毒性，但越来越多的证据表明，脱靶毒性没有原来想象的严重，最近的临床数据显示实体肿瘤的CART安全性是很高的。