肺癌免疫治疗的检测：PD-L1的免疫组化检测是否合理？

tim1403

0 }$ u" D" W' A- n" ?4 {7 S, G/ F2 B( h2 K. m% K
【Journal of Thoracic Oncology】
3 _3 D* @1 m/ a+ c4 Z; B肺癌免疫治疗的检测：PD-L1的免疫组化检测是否合理？* N9 E( y3 s" O" v/ F$ G; l; H+ R  _

' t) \9 T" b$ R! s$ V. Z- a作者：张晨雷6 i* s& e4 \4 o$ }
Key point：抗PD-L1的免疫组织化学（IHC）可能是筛选患者做免疫治疗的生物学标志物。PD-L1/PD-1 免疫组化的可信度还需要进一步验证，目前没有任何一种检测方案得到过充分验证。
: F% r3 K& Z; ~  V% J& F8 t6 Q1 S) |
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，每年新确诊肺癌患者达到160万，肺癌同时也是癌症患者死亡的首要病因，每年有140万的人口死于肺癌。
$ I- a( @, d( J# d+ J0 d# X% b* c+ a* I
PD-1
% C7 K3 ~; X3 v/ U8 p程序性死亡 1（PD-1）受体是一种抑制性 T 细胞受体。CD4 和 CD8 淋巴细胞，Tregs，B 淋巴细胞和 NK 细胞上均表达 PD-1 受体。已知的 PD-1 的配体包括 PD-L1（或 CD274，B7-H1）和 PD-L2(CD273，B7-DC)。PD-1 与 PD-L1 或 PD-L2 会引起细胞因子的生成减少，减少细胞增殖和细胞溶解。在多种肿瘤中，肿瘤浸润 T 淋巴细胞（TILs）的 PD-1 的表达上调，然而许多肿瘤的 PD-L1 表达也增多。因此可以推测其机制为肿瘤细胞能够诱导 T 细胞失能，避免 APCs 提呈能够识别肿瘤的肿瘤抗原。PD-1 拮抗剂包括 PD-L1 抗体，如 nivolumab，lambrolizumab 和 pidilizumab，以及融合蛋白 AMP-224。Nivolumab 为完全的人 IgG4 单克隆抗体，尚无可检测的依赖细胞毒性的抗体（ADCC）。
* X+ T# j/ e, k4 u6 J( X" o) F" w" }6 e9 H8 r% S/ W: J
PD-L1
) Q4 j5 E& F  D" d- l9 z; @4 ]程序性死亡受体配体 1（PD-L1，B7-H1）, 为 PD-1 的配体，属于 B7 超家族的一员，参与免疫应答的负性调节。T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞可表达 PD-L1，在包括 NSCLC 在内的许多实性肿瘤中，PD-L1 的表达上调。由于细胞因子，如 IL-4、IL-10、INF-а、-B 或 -γ，的诱导，PD-L1 会激活 T 细胞上的 PD-1，并且下调 T 细胞效应器的功能，同时是肿瘤细胞得以侵入宿主免疫监控的机制之一。27-57.5% 的 NSCLC 细胞表达 PD-L1，并且 PD-L1 存在于细胞膜和 / 或细胞浆中。在肉瘤样 NSCLC 中，PD-L1 的表达比例为 69%，远高于普通 NSCLC 的 27%。2 k& A3 q' ^: A1 d% x) G( z" V/ _

: h* b4 k1 m1 U' N/ IPD-L1 对预后的影响尚不清楚，各种结果之间相互矛盾。结果的差异可归因于不同研究中检测 PD-L1 表达和对其进行评分的方法学存在差异。
$ |1 Z# M5 f( E' b1 G; l' l9 e
8 {# B. ]! V; R/ c8 d& r) W* iPD-1和PD-L1抗体在肺癌的临床治疗上有很好的前景。抗PD-L1的免疫组织化学（IHC）可能是筛选患者做免疫治疗的生物学标志物。但是，现在至少有四种疗法，每种疗法都有不同PD-L1免疫组化试验，对此病理学家和肿瘤学家都很困扰。PD-L1的各种检测方法存在互相矛盾之处，PD-L1的表达目前还不是一种明确的生物标志物。
9 C5 {1 h9 ?1 Q1 h+ l3 L4 h0 d% c+ b& \6 Y
大多数研究报告显示在PD-L1 IHC阴性病例中其反应率为3–20%。大多数研究评估肿瘤细胞PD-L1的表达，把膜染色作为最有意义的。不同的方法用不同的抗体和不同的临界值判断其表达阳性与否，目前尚无统一标准。PD-L1 表达越多，受益机会就越大。PD-L1/PD-1 免疫组化的可信度还需要进一步验证，目前没有任何一种检测方案得到过充分验证。虽然目前免疫治疗的检测仍没有像EGFR检测那样，但免疫治疗检测的前景是光明的，免疫靶向药物能否像EGFR-TKI那样蓬勃发展，我们拭目以待。. s  P) {! G( p6 F% d( f/ z+ M

$ \: j' l2 K, [免疫治疗仍存在需要解决的问题：
/ M/ g: {; s. u: V+ yPD-1和PD-L1——哪个靶点更好？" n4 H8 Q+ H: Z
2.最佳治疗持续时间多长，1年，2年还是直到疾病进展？) p( \# [  B  A9 }. a! q9 B
3.可应用PD-L1的阴阳性来指导治疗吗？不同试验中不同的标准、PD-L1阴性的非小细胞肺癌中观察到的缓解情况
. F. Q+ A$ T' i5 }/ I; }4.联合治疗——剂量、安全性、顺序和维持治疗
# R0 d& y+ K: M. M$ }5.其他的生物标志物——肿瘤浸润淋巴细胞、免疫基因特点、T细胞耗竭
! l5 `( K* Y& z. I7 J/ p% M- k6.抵抗产生的机制是什么？8 H, ^9 U* l/ ^
6 Z. C0 Q4 v" p) G. n- G" ^, D0 u
A：鳞癌细胞表现了强阳性的PD-L1表达。' ^% {. A, v8 L: d  }9 ~0 J1 ^
B：中心的肿瘤细胞呈阴性，但在肿瘤细胞基质中的巨噬细胞及其它免疫细胞呈阳性。# Q0 i7 ]- p, T3 g- x$ ^- P& r' H
C：大部分肺泡的巨噬细胞呈阳性。1 C# f* x4 o1 S. S9 N/ S5 K
D：腺癌细胞表现为PD-L1表达阴性。
! ]  _- ]! R$ Y& x文章来源：0 x3 H& E, H. b/ z3 B
Keith M. Kerr et al. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry in Lung Cancer In what state is this art? J Thorac Oncol. 2015;10: 985–989
% s/ |$ I, o  e; B( O3 z