肿瘤免疫疗法：战略对头，战术乏力

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来源：科学网韩健
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肿瘤治疗，在短短几十年间经历了手术，放疗，化疗，靶向疗法，到免疫疗法的几个发展阶段，现在最红火的当然是免疫疗法。
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# r2 x4 C, [- w# D$ Q) C8 Q6 D* `免疫疗法又大致分成细胞疗法，和PD－1等抑制剂的方法。) O( r, {  E9 q+ Q2 m, K
  
. I* [, f; R. X0 ~; @6 B2 f4 O说白了，细胞疗法就是从病人身上（也有从正常人身上）召集能对抗肿瘤的“战士” （免疫细胞），然后送他们到军校培训（体外培养），培训的主要目的是识别敌人（把免疫细胞暴露给肿瘤特异性抗原），然后把训练好的士兵送到战场歼敌（肿瘤）。这个战略看上去没有什么问题，可是实施起来就有很多战术问题了：& O$ O0 ?# }2 J7 I% F6 @* F
  
& M7 [3 \3 M4 v9 J0 U# T  g（1）找来的兵是壮丁？还是老弱病残？残兵败将？2 ?8 l: L" K6 x
  
3 V3 s8 d, Z4 }$ a& Q( `# u（2）军校里的教官，教材是否合适？
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（3）训练好的士兵直接送到前线？还是被送错了地方？( z9 T3 l+ i6 H1 I
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兵源是制胜的关键之一，肿瘤病人体内是否还有精兵强将？如果病人之所以患肿瘤就是因为免疫系统失灵在先，那么患者体内的“壮丁”本来就很少，勉强抓到一些兵，战斗力也会有限的。% f* |! Q/ `* M/ k# `- F- z8 e3 W5 A' s
  
+ l8 P: [8 \3 ]2 E6 e$ X军校里的教官是专业的？还是业余的？（用什么细胞来展示肿瘤抗原，有人用“专业”的antigen presenting cells, 也有人用“业余”的中性细胞等）教材是否很正确？很多所谓的肿瘤特异性抗原（如AFP)很可能本来就不是免疫细胞应该攻击的对象。如果教员教材都有错误，敌我不分，仗怎么打？3 z3 C: _0 @% F+ x: u
  
' S, B/ @5 V, [PD－1抑制剂（PD-1 check point inhibitor)抗肿瘤的战略也很有趣。研究发现，肿瘤细胞可以唬弄免疫系统，使之产生免疫耐受（tolerance)，就是停止攻击肿瘤细胞。PD-1就是免疫耐受机制中的一个关键环节，如果去掉这个免疫耐受效应，免疫系统就会从新对肿瘤发起攻势，甚至清除肿瘤。临床上的确有非常好的疗效。不过奇迹仅仅发生在少数病人身上。为什么？现在还很难说清。9 K5 k7 k, l- u# v0 \; D; }+ i. R
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我觉得，（去除）肿瘤免疫抑制这个战略也有很多问题。免疫系统，经过千百万年的进化，是一个非常smart的体系，当面临强敌（感染，肿瘤）的时候，它很可能有一个对敌我双方力量的综合评估机制，一旦认为没有获胜的把握，就和敌方签订一个停战协议。这个停战协议就是免疫耐受。换句话说，肌体的免疫系统停止攻击肿瘤，不是因为敌人（肿瘤细胞）太狡猾，而是因为我方（免疫系统）很精明。之所以PD－1类药物的最佳“战绩”不过20%－30%的病人有效，很可能就是因为“停战协议”签订以前，免疫系统也就只有20%－30%的胜算而已。使用PD－1抑制剂，就好比撕毁免疫系统辛苦谈判得来的停战协议，从新开战。所以当下需要解决的问题就是，能否在撕毁协议以前更好地把握胜算，或者增加获胜机会。
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知己知彼，百战不殆。其实，我们做免疫组测序，就是给战场提供情报的。搞情报的，最怕的就是假情报；搞诊断的最怕的就是噪音。2 ?  @1 C1 z5 X- @% y
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我很喜欢免疫疗法，因为在此之前的各种治疗都过度强调“敌方”的力量，免疫治疗则开始注意到如何调动“我”方的积极性。这个战略的方向是好的，也打了一些胜仗，人心鼓舞。但是，我们不能被胜利冲昏了头脑，毕竟有效率还很低，冷静思考一下，会发现在战术上，可能还有许多可以改进的地方。