间充质干细胞与抗肿瘤

sdlyy1110

虽然免疫细胞治疗肿瘤的技术最近几年发展快速，而且快速应用于临床研究，只是临床研究的结果不能支撑免疫细胞治疗成为肿瘤的常规治疗；放疗、化疗、手术依旧三足鼎立，统治着肿瘤治疗的大片河山。实际上，肿瘤的传统治疗带来的毒副作用在很大程度上降低了患者的生活质量。
/ {& t! c  o, r7 ^: {, o目前尚未研究清楚人体里无处不在的间充质干细胞与肿瘤细胞有什么样相互作用，但是已经清楚的是输入自体或异体的间充质干细胞不会转变为肿瘤细胞[1]。患者在应用间充质干细胞治疗后，长达11年的临床研究观察未发现肿瘤的发生[2]。% ?- I+ c0 U6 `9 Y( e5 R0 I2 b* R3 o! R
骨髓和脂肪来源的间充质干细胞与肿瘤的生长和迁移有学术上的争议，均有实验数据（非人体实验）分别支持其具有促进肿瘤生长及抗肿瘤生长的作用；但是脐带来源的间充质干细胞却显示出了一定的抗肿瘤效果[3-6]。详细的相关论述可参考《肿瘤患者能不能使用间充质干细胞》一文，位于本公众号的“临床应用”一栏。本文重点在于谈论间充质干细胞与肿瘤放化疗联合应用的理论可能性。
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# l: K2 G9 ]5 O0 v! H+ Q$ c自身损伤的间充质干细胞无法支持患者的自我修复
+ p# E7 J( Q0 ]7 d) [: Q化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也同样误伤了机体里的间充质干细胞。体外研究发现紫杉醇、长春新碱、依托泊苷和阿糖胞苷能损伤间充质干细胞，诱导间充质干细胞的凋亡[7]。急性淋巴细胞白血病儿童患者接受一定剂量的化疗，损伤骨髓间充质干细胞的支持造血功能[8]。接受常规剂量的化疗并不影响间充质干细胞的增殖能力[9]，但是接受高剂量化疗的患者，其骨髓来源的间充质干细胞的克隆形成能力和增殖能力均降低[10]。这提示癌症患者接受多次化疗后，患者体内的间充质干细胞的损伤很可能与化疗引起的毒副作用（骨髓抑制、恶液质、消化道反应等）密切相关，因为受伤的间充质干细胞很难发挥其本来很强的支持造血、消炎、分泌多种生长因子而促进组织器官的自我修复等作用。
$ t* m2 Y2 x/ c正是由于间充质干细胞具有很强的支持造血、消炎、分泌多种生长因子而促进组织器官的自我修复等作用，从而能缓解和对抗肿瘤的放化疗引起的毒副作用。动物实验显示间充质干细胞能通过多种作用机制修复放疗导致的健康组织的损伤，抵消放疗的毒副作用，延长放疗后动物的生存时间[11, 12]。; D" _* E( p& S8 J& t" N" W4 ?8 B

! Q9 w4 h( l: p! U, L常见的毒副作用——骨髓抑制9 }6 w/ t( C# j- e
骨髓抑制是化疗的常见毒副作用之一，而且威胁到生命，关系到化疗的成功与否，急需对症处理[13, 14]。需要造血干细胞移植（骨髓移植）的血液肿瘤患者，先接受化疗药物杀伤患者骨髓的细胞，然后输入造血干细胞。如果定植到骨髓的造血干细胞开始正常造血，生成各种各样的血细胞，那就意味着造血干细胞移植成功。然而，患者经常需要面对着造血干细胞移植后出现的免疫排斥反应——移植物抗宿主病（GVHD）。严重的GVHD会直接导致造血干细胞移植治疗的失败。6 c% F# x- e) ?# \7 d) C5 X0 u
间充质干细胞在临床的应用始于1995年，Caplan教授观察和研究间充质干细胞应用于血液肿瘤患者的安全性，结果提示血液肿瘤患者使用间充质干细胞后并未出现任何不良反应[15]。这是一个足以载入史册的研究，是间充质干细胞研究史上的第一个里程碑式的事件，使间充质干细胞的研究从实验室跨入到实际的临床应用。而Le Blanc教授于2004年在Lancet杂志报道了全球第一个正式的间充质干细胞临床研究——间充质干细胞治疗严重的急性GVHD[16]。Le Blanc教授随后在2008年完成II期临床试验[17]。移植物抗宿主病（GVHD）是间充质干细胞药物的首个适应症，被加拿大、澳大利亚、新西兰等国的政府批准上市，充分肯定了间充质干细胞的安全性和有效性。- g' E" B8 _: [3 O0 p! [
由于间充质干细胞分泌多种营养因子及G-CSF、M-CSF、GM-CSF，体外实验证明间充质干细胞能促进造血干细胞的造血克隆形成能力[18, 19]；这提示间充质干细胞治疗能提高患者的骨髓造血能力[20, 21]。动物实验更是直接证明间充质干细胞能够恢复受损后的骨髓基质功能，促进骨髓损伤后的造血恢复[21]。
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5 ~; T5 E% c) Z' T毒副作用的其他方面, S7 u5 h$ f' H
放化疗的一个常见的副作用就是口腔和胃肠道的溃疡，影响了营养的吸收，同时降低患者的生活质量[22, 23]。给大鼠腹腔放射性照射（放疗）后，大鼠出现腹泻、血便、肠粘连、肠溃疡和疤痕组织增生、肠黏膜的绒毛组织收到严重破坏而不能自我恢复；但是，给予间充质干细胞治疗后，肠绒毛组织修复良好、溃疡愈合，而且不出现肠粘连，大鼠的存活率明显提高[12]。注射的间充质干细胞也能迁移到照射部位，促进放射性照射导致的皮肤烧灼伤的愈合[24]。5 F* e  |! a/ w# [' d
化疗药物（环磷酰胺）损伤大鼠卵巢，导致大鼠卵巢功能受损（卵巢滤泡变小），给予腹腔注射间充质干细胞后，通过旁分泌机制，分泌的细胞生长因子（VEGF、IGF-1、HGF）直接修复损伤的卵巢组织，使得损伤的卵巢功能得到恢复[25-27]。间充质干细胞也能阻断化疗药物（白消安）对雄性大鼠精子发生功能的损伤，有效地恢复雄性大鼠的生育功能[28, 29]。1 _5 X! s* d# Q
Pinarli等建立化疗药物（阿霉素）导致的心脏毒性大鼠模型，然后给予间充质干细胞治疗，发现间充质干细胞既能预防化疗药物导致的心脏毒性反应，又能治疗已经出现的心脏毒性反应[30]。
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) A' i$ d6 R" }! J$ O# t2 w总结：
9 {5 N; V8 o0 Z- S- ]很多肿瘤患者不敢应用间充质干细胞来治疗肿瘤放化疗导致的毒副作用，主要是考虑到间充质干细胞可能会促进肿瘤的生长。其实这种担心有点多余，即使间充质干细胞能促进机体的肿瘤的生长，但是常规的放化疗手段也能把间充质干细胞促进肿瘤生长的那部分肿瘤细胞给杀死。何况也有一些研究发现间充质干细胞具有杀死肿瘤细胞的功能。血液肿瘤属于肿瘤疾病的一类，间充质干细胞联合造血干细胞治疗血液肿瘤已经得到血液专家的认可，其有效性和安全性提示了间充质干细胞是可以应用于肿瘤的临床治疗。
" p9 A1 E+ G$ p3 ^9 `. l: M" F由于间充质干细胞具有促进组织器官修复再生的功能、抗炎的特性、分泌众多营养性细胞因子等特点，使得间充质干细胞成为理想的肿瘤/癌症治疗的辅助手段，有利于治疗抵消放化疗过程中伴随的毒副作用，既能促进机体的恢复，又能提高放化疗的效果[31]。虽然目前未见有间充质干细胞联合放化疗治疗肿瘤的临床结果报道，但是大量的动物实验已经证明了间充质干细胞能有效地治疗放化疗导致的毒副作用，而且不会促进肿瘤的反弹性增殖，相信间充质干细胞将来的临床研究中将大放异彩！

mrstem

好文！关于MSC的促瘤作用问题一直是大家关注的要点之一，尤其是在实体瘤的治疗中这种担忧更甚。sdlyy1110通过本文和他之前发表的《肿瘤患者能不能使用间充质干细胞》对相关研究进行了很细致的梳理和理性的总结，通读下来，受益匪浅。感谢sdlyy1110！

redmaple

这种方法可行与否，现在还不得而知，实验室水平也要进一步研究探讨，在肿瘤的微环境当中，间充质干细胞能否转化成肿瘤干细胞？达不到明显治疗效果，也就意味着无效，不能把其作为万能疗法，在任何疾病中都有效。科学需要严谨，是事实依据，不是想当然！！！！

asa_ok

请问 有相关的参考文献链接吗？

qianpeng68

看看，

firstaider

回复 sdlyy1110 的帖子* A! p: o/ }& |- f+ y( ^
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间充质干细胞能特异性的归巢到各种肿瘤组织，第1次证实间充质干细胞的肿瘤趋向性的研究是大鼠同基因神经胶质瘤的间充质干细胞移植，随后大量研究证实间充质干细胞向肿瘤及转移肿瘤部位的趋向性。间充质干细胞向肿瘤部位迁移的特性在一些前临床体外迁移实验和肿瘤动物模型实验中得到证实，例如：恶性神经胶质瘤、乳腺癌、卡波西肉瘤、黑色素瘤、结肠癌、卵巢癌和肺癌，以及在肿瘤过程中发生的转移。间充质干细胞归巢至肿瘤组织的确切机制尚未明确，其最可能的机制是来自肿瘤的趋化因子和生长因子的释放，包括肿瘤细胞特异性受体和可溶性的肿瘤衍生因子，这些肿瘤细胞的特异性受体和因子可以和间充质干细胞表面受体结合。肿瘤细胞分泌的因子包括基质细胞衍生因子1、肿瘤细胞坏死因子α、白细胞介素类，其他一些经鉴定和未鉴定的炎症递质。