俗解肿瘤免疫疗法

林辉

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; C! H! a3 L4 \1 N& I- |* f# P. s癌图腾 老狼/ R: J( p3 w, V7 y% W3 C& k1 w+ w; Z
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《Nat. Rev. Drug Discov.》有一篇讨论肿瘤免疫组合疗法的综述，讲述了以哨卡抑制剂为核心的各种复方可能。经过我外行的鉴定现在的复方可能虽然很多，但多数处于理论和探索阶段。早期的成功例子也相当粗糙（比如CTLA4+PD-1组合毒性很大）。另外现在的组合主要关注的是应答率，并没有优化免疫疗法最大的优势，即应答持久性。由于我对免疫学了解甚少，所以看的头昏脑胀。估计很多非免疫学的读者会有同样经历，所以今天就把这篇文章俗解一下。' N1 |$ V( ]/ L5 ?+ v
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5 g( h1 x: F" _( u" v$ v2 X- a男婚女嫁  性格匹配
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肿瘤细胞在发展过程中不断积累变异，所以不可避免地表达一些抗原，所以理论上应该被免疫系统清除。但肿瘤细胞在艰苦的生存环境下学会如何避免被免疫系统清除，除了激活免疫哨卡（check point）还有降低抗原表达、改变肿瘤免疫微环境、躲避细胞凋亡识别等几个主要途径。免疫系统对肿瘤的识别通俗地讲就如同男女婚嫁。一男一女只是个基本条件（多数情况下），两个人是否能走到一起还得看很多其它因素。比如是否有房有车，这些相当于PD-1、CTLA4这样的哨卡。性格是否匹配、志趣是否一致相当于4-1BB、OX40这些免疫活化受体。改变这些因素的任何一个都能改变匹配程度，但很多时候需要同时改变两个以上的因素才能显著改变匹配程度。这也是这篇文章的核心，即如何开发I-O复方组合。0 o/ N3 P( ?; F4 e
有人问了为什么不把所有哨卡都抑制、所有激活受体都激活？问题是免疫系统威力巨大，过分激活后果不堪设想。2006年曾有一个CD28超级激动剂在一期临床把6个健康志愿者送进ICU，公司因此倒闭。连Yervoy和Opdivo的组合也毒性很大，很多人因无法耐受退出临床实验虽然应答也有显著提高。借用上面择偶的比喻，你如果把对方变得长相如周润发、财富如巴菲特、身材如史泰龙，这虽然满足您的条件了但这种高富帅吸引的人太多，容易产生严重副作用。
1 K" d3 @0 T4 [9 n6 r* U现在已经开始临床研究的组合包括和化疗、靶向疗法、以及不同I-O疗法的相互组合，机理包括降低肿瘤负担、增加肿瘤特异抗原、清除Treg和免疫抑制细胞（本身抑制杀伤T细胞）等。有些肿瘤通过表达PD-L1对靶向疗法耐受，所以加入PD-1抑制剂可以产生协同效应。有些生长因子如VEGF本身有免疫抑制功能，所以VEGF抗体和PD-1抗体组合可能效果更好。* m# }' |) i  D* j& r9 N7 V
另一个大方向是改变免疫微环境，比如前一段火热的IDO、TGFbeta属于这一类。延续上面的比喻，如果你没房没车但如果能把社会环境改回到70年代也可以，因为那时候的择偶标准不包括这些。还有一个方向是干扰细胞凋亡（apoptosis）。正常细胞凋亡是严格控制的，所以没有免疫原性，但如果干扰这个过程则可能令免疫系统认为有异常活动，产生免疫原性。有趣的是两个功能相反的细胞表面标记抗体（一个要求被清除，一个要求被保留）都能诱发免疫反应。3 b! E1 U% _1 F: j9 ~* P
文章最后指出淋巴细胞在肿瘤组织的渗透（即渗透率越过越可能对I-O应答）和淋巴结构是免疫疗法成功与否的重要因素，应该成为以后诊断和治疗选择的标准。总之，免疫疗法非常复杂，还有许多需要搞清的东西，但似乎前景非常诱人。用James Allison的话来说我们终于找到了一个和肿瘤复杂程度匹配的治疗办法，那就是免疫疗法。但如何优化应答持久性这个关键问题文章没有讨论，希望以后会发现一些早期标记物以便开发应答持久的I-O药物。) _- _+ }: G: O2 \8 K; V. ?
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战略对头，战术乏力
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* v5 a! ?" E! M" T# T# a& \+ n说白了，细胞疗法就是从病人身上（也有从正常人身上）召集能对抗肿瘤的“战士”（免疫细胞），然后送他们到军校培训（体外培养），培训的主要目的是识别敌人（把免疫细胞暴露给肿瘤特异性抗原），然后把训练好的士兵送到战场歼敌（肿瘤）。这个战略看上去没有什么问题，可是实施起来就有很多战术问题了：
" D7 {9 `* [, X/ S7 q) {( ?（1）找来的兵是壮丁？还是老弱病残？残兵败将？
2 i* z( p* U2 D" J. N( Z9 f（2）军校里的教官，教材是否合适？
2 ]- f/ l; R( A（3）训练好的士兵直接送到前线？还是被送错了地方？. k% y6 Y# w1 I; D

  s' y5 y0 Z6 |0 e4 c8 o/ G兵源是制胜的关键之一，肿瘤病人体内是否还有精兵强将？如果病人之所以患肿瘤就是因为免疫系统失灵在先，那么患者体内的“壮丁”本来就很少，勉强抓到一些兵，战斗力也会有限的。
0 b, [. L" R* ~( f) B军校里的教官是专业的？还是业余的？（用什么细胞来展示肿瘤抗原，有人用“专业”的antigen presenting cells, 也有人用“业余”的中性细胞等）教材是否很正确？很多所谓的肿瘤特异性抗原（如AFP)很可能本来就不是免疫细胞应该攻击的对象。如果教员教材都有错误，敌我不分，仗怎么打？
& {9 n, M' h2 W5 t3 \% l  CPD－1抑制剂（PD-1 check point inhibitor)抗肿瘤的战略也很有趣。研究发现，肿瘤细胞可以唬弄免疫系统，使之产生免疫耐受（tolerance)，就是停止攻击肿瘤细胞。PD-1就是免疫耐受机制中的一个关键环节，如果去掉这个免疫耐受效应，免疫系统就会从新对肿瘤发起攻势，甚至清除肿瘤。临床上的确有非常好的疗效。不过奇迹仅仅发生在少数病人身上。为什么？现在还很难说清。
/ u% V* J0 Q) H- i, t8 G5 O我觉得，肿瘤免疫抑制这个战略也有很多问题。免疫系统，经过千百万年的进化，是一个非常smart的体系，当面临强敌（感染，肿瘤）的时候，它很可能有一个对敌我双方力量的综合评估机制，一旦认为没有获胜的把握，就和敌方签订一个停战协议。这个停战协议就是免疫耐受。换句话说，肌体的免疫系统停止攻击肿瘤，不是因为敌人（肿瘤细胞）太狡猾，而是因为我方（免疫系统）很精明。之所以PD－1类药物的最佳“战绩”不过20%－30%的病人有效，很可能就是因为“停战协议”签订以前，免疫系统也就只有20%－30%的胜算而已。使用PD－1抑制剂，就好比撕毁免疫系统辛苦谈判得来的停战协议，从新开战。所以当下需要解决的问题就是，能否在撕毁协议以前更好地把握胜算，或者增加获胜机会。
1 n3 @8 P, M2 v0 b8 e5 z知己知彼，百战不殆。其实，我们做免疫组测序，就是给战场提供情报的。搞情报的，最怕的就是假情报；搞诊断的最怕的就是噪音。5 j+ r. b* `+ ?( s; m
我很喜欢免疫疗法，因为在此之前的各种治疗都过度强调“敌方”的力量，免疫治疗则开始注意到如何调动“我”方的积极性。这个战略的方向是好的，也打了一些胜仗，人心鼓舞。但是，我们不能被胜利冲昏了头脑，毕竟有效率还很低，冷静思考一下，会发现在战术上，可能还有许多可以改进的地方。. ^, X' G0 V" c* d) z9 d

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" k5 [" w# K) F) p  Q# U五柱擎天 各有长短
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8 o! a3 ?. E2 P7 V7 G; O' t手术、化疗、放疗、靶向疗法、和免疫疗法是当今癌症治疗的五大支柱。本人对生物只有皮毛的了解，今天就作为一个门外汉讲讲我对这些肿瘤治疗手段的看法。) }# Z( f1 J+ F+ M: |+ o; q
一般人心目中的肿瘤是生长失控的细胞，好像除了超生也没有太多其它不良行为。了解多一点的知道肿瘤细胞是变异细胞，虽然生在组织里但没有很多正常细胞功能。相当于地痞流氓，不务正业还经常惹是生非。其实肿瘤绝不只是街头小混混，而是相当于组织严密的黑社会。肿瘤组织不仅有增长优势、抵制细胞凋亡信号，还能建立自己的营养供给系统，贿赂公检法（免疫系统），成为凌驾法律之上的独立王国。肿瘤细胞可以向全身发布各种信号，有组织有计划的扩散到其他组织。正是这个扩散能力导致病人的最后死亡。几乎难以相信这么复杂的邪恶机构是由一个随机变异细胞点滴缔造的。应该是人体复杂的正常组织分化体系在错误信号下起到推波助澜甚至决定性作用。
) _3 F* t5 o* Y手术是最容易理解的策略，相当于把黑社会和其附近居民一起消灭。只要这个黑社会组织渗透的不是很广泛，这是最好的办法。直到最近手术也是很多肿瘤唯一根治的办法。但是如果肿瘤已经扩散很多时候就得使用其它治疗手段了。, k* K9 p1 b) J9 s
化疗和放疗都针对分化较快的细胞。这好比听说黑社会的成员夜生活比较活跃，所以把晚上九点以后上街的统统枪毙。这虽然的确能杀死不少肿瘤细胞，但误伤的人们群众太多。另外总有很多肿瘤细胞会存活下来（现在的检测极限是10亿细胞），而根据达尔文理论这些生存下来的正是那些最罪大恶极的。等它们再卷土重来时，只有用其它治疗方式因为这些家伙已经对使用过的化疗、放疗耐药了。
0 H8 m% H, F' l* Z 靶向疗法好比抓捕黑老大，所谓擒贼先擒王。这个办法比化疗、放疗等粗暴办法更有选择性，副作用小。但是黑社会不是黑老大一个人的问题，这个头不在了很快会选出下一个大哥，跟西安事变解决不了国共冲突一样。所以靶向疗法虽然可以有很彻底的应答，但持久性很差。多数激酶抑制剂只能暂时把肿瘤缩小到检测限以下，肿瘤基本都很快复发，能真正延长病人生命的靶向药物寥寥无几。/ ^7 d/ t! S- O
癌症的免疫疗法近几年显示了极大的威力。肿瘤细胞毕竟和正常细胞不同，而人体的免疫系统可以说是明察秋毫，能识别肿瘤细胞。但肿瘤狡猾之处在于能释放各种免疫抑制信号，相当于黑社会贿赂公检法。其实很多肿瘤组织附近有大量免疫细胞，即免疫系统已经准备打击这些犯罪分子，只是总有保护伞阻止打黑行动。目前以PD-1抑制剂为代表的哨卡抑制剂则去除了这些保护伞，使以黑色素瘤为代表的黑势力受到严厉打击。对于隐藏更深的黑社会，CAR-T、TCR等技术可以培训大量能找到这些涉黑人员的警力，也显示很好效果。
  p) R- a, ]* A! B( f( M就目前看如果比较这五大支柱，免疫疗法我认为最有前景。虽然现在可能需要这几个技术联合使用才能最大程度控制肿瘤，但根据我国扫黄打黑的经验打掉保护伞比其他任何办法都有效。同样免疫疗法和肿瘤的复杂程度最匹配，最有可能成为未来癌症治疗的核心。

飞翔的烨

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又见好文