诱导多功能干细胞重出江湖，小保方晴子没有被冤枉

林辉

2016-02-04 解螺旋 麦子
- z$ t/ i7 {1 K7 ^4 Q' g
' b! I* C- R, e1 \' k近日，联邦理工学院的研究人员发表在nature materials上的文章表示，可以通过“挤压”已经分化的体细胞转变成为干细胞，再次把诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）推向了风口浪尖。接着，国内很多科研报道开始断章取义的说3D培养可以诱导多能干细胞的产生，正如曾经日本轰动一时的酸处理那样，然后试图给小保方晴子翻案。她当时提出，通过酸浴等方式可以更加便捷地产生具备多能干性的STAP细胞，引起了学术界的轰动。
6 B- r; D  `9 l: U" E  X小保方晴子没有被冤枉% l/ u  O3 W) I7 l% g7 J! e
& f7 J3 K0 D3 o; m6 _4 x$ M
虽然麦子还不能有幸拜读小保方晴子新书《那一天》，但小保方晴子事件已是定局。她不能重复出自己的实验结果，并且已经承认了自己的学术不端行为：确实在研究中捏造、篡改了数据。故而不能以没有掌握该酸处理的实验技术，所以各大实验室不能重复其实验结果的理由来质疑该事件的盖棺定论。/ r8 n/ b% P0 D" O/ E0 H( s8 s

, [! {2 o( R& j) x: y8 U/ |
; s: B- \4 S: \. c  l" _! q9 R3 ?: s
针对各大实验室的重复实验，nature上曾经有这么一篇文章进行了总结：Failure to replicate the STAP cell phenomenon。总结了包括第一个生成STAP的实验室在内的7个实验室重复的过程，还包括对STAP报道中的测序结果的再分析。结果都未能再激活胚胎干细胞水平的各种多功能标记分子。有关的原始RNA-seq和ChIP-seq数据的再分析发现，供体细胞和干细胞转换细胞存在遗传信息差异，显示STAP诱导的细胞株是含有滋养层干细胞的混合物。
" Q3 j* _; y- p) m% e9 {
- w: R6 @/ A. \4 M( o* u2 z, B  M
' h4 V: P$ ]* h9 \7 K2 y- B3D培养提高了iPSC诱导效率$ ]4 [1 F  s0 N" d& S
; J/ p( A, z, X( C
回到这篇nature子刊的文章上，联邦理工学院为了模拟真实的体内环境，把常规的提高干细胞获得效率方法，即利用细胞培养皿或细胞培养瓶等二维方法来进行。但研究人员考虑到机体的细胞是在三维环境中生存的，于是对实验方案进行了升级，将正常的细胞放置在包含营养物质的一种凝胶内。7 @4 C' I* E! O, b
  V1 u1 @5 u6 ?, W
他们发现，通过改变细胞所处的3D凝胶微环境的硬度，可降解度以及生化成份的组成，可以促进iPSC的获得。从而推出该实验条件能够对细胞施加物理限制（即所谓的“挤压”），可以加速间充质上皮转化，增加表观遗传重塑，促进体细胞重编程。
  a$ ]# I6 I# U- y' m  y ) \( z0 \7 ]- n8 I+ N7 Y: Y. T
值得我们注意的是，3D凝胶微环境作用的机制并未真正的揭晓，最有效促进转变的物理和化学作用点还有待发现，该实验室的下一步目标也是针对这个问题进行深度挖掘。而且，3D培养只是提高了传统多能干细胞的诱导效率，而不是从无到有的将体细胞重编程为多能干细胞。
/ T5 O, l4 P- J2 R8 {' s8 I
% ^4 z" F' _& ~: z/ \! p诱导多能干细胞为何深得重视1 x& K6 j% Z( O

) i+ a3 s* B- b" r最初，诱导多能干细胞是日本科学家山中伸弥将四个转录因子（Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc）的组合，利用病毒载体转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞和胚胎APSC多能细胞的一种细胞类型，具有分化成各式细胞的多功能分化能力，并且可以持续增生分裂。
* E: t- @4 _+ o. L4 `) f
% I, y' U8 j: z  S0 C 7 p  ?9 j0 Y) e$ y% |( T6 S
- {) _2 Z' q& K) g( K
在医学上，根据iPSC的特性，可以解决人类组织细胞索取的困难，也成为解决疾病的优良研究材料。特别是因为可以从患者自身获得体细胞来源，“个别性”、“专一性”得到保证。在细胞替代性治疗、发病机理研究、新药筛选方面具有巨大的潜在价值。7 v! y  D) r; g/ ~  G
* S! x/ Z2 ^; O1 v
尽管我们曾经为之激动的酸诱导多功能干细胞最后希望的泡沫破裂，但这次3D培养提高传统多能干细胞的诱导效率的实验发现，大家还是要怀有乐观的态度予以接纳。一旦它被更多的实验室验证属实，那么该项技术将可能应用于大规模的干细胞生产，那将非常有益于我们医学的进步！

开耳行

         标题党哎，两者之间差太远。8 ^! h- v* S1 N: z8 f
          3D培养只是提高了传统多能干细胞的诱导效率，而不是从无到有的将体细胞重编程为多能干细胞。* {8 Q3 V- n: \1 }
           小保方晴子是仅仅只用酸处理就得到“一种全能型细胞”了。联邦理工（瑞士的吧）是用了重编程因子后，把细胞从培养瓶环境换了凝胶环境，然后一对比，哎，发现凝胶环境的比培养瓶环境的转换的快，发个文章吧！一发文章，可能被不太懂的人看到就断章取义，用了耸人的标题，咋然一读，让外行人好像以为换个环境就得到IPS了。。。其实还是需要转录因子的

mrstem

生命的产生与延续都是与所处环境相适应的结果。很多极端生物对极端环境的习服、适应乃至依赖的过程就充满着变异，这也说明基因组的适应性突变为进化所必须。但是，反观最近很热的这几个“简化版”iPSC诱导方法，似乎不太容易解释，因为：一是这些简单的物理挤压、3D培养或酸处理其实并没有给细胞的生存造成很大的不可抗拒的压力；二是体细胞转化成iPSC也并不表明其就对这些刺激更容易适应了。所以，个人以为，在这些“温和”的刺激下，体细胞向iPSC 的转变，假如真的发生了，应该还是刺激因素干预了细胞分裂过程中染色体复制的某些环节所致。不知道那些没有分裂能力的终末细胞，如骨骼肌细胞，是否也能通过这种处理转化为iPSC？