Cell：关掉它，让干细胞打个盹（附原文）

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生物通报道  在一个称作为滞育（diapause）的过程中，许多动物物种会延迟它们的胚胎发育以确保后代出生于有利的时期。现在来自德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡干细胞技术与实验医学研究所(HI-STEM)的科学家们证实，这一过程受到了癌基因MYC的调控。如果在小鼠中关闭MYC，胚胎干细胞和早期胚胎会进入一种可逆的休眠生化状态。但这并不会影响它们分化为机体所有细胞类型的能力。当MYC被再度激活时，休眠的胚胎能够发育为健康的动物。这些研究发现发布在2月11日的《细胞》（Cell）杂志上。( m3 J4 x3 F5 y

$ @# X- V2 j" f2 C4 `在经历约十个月的妊娠期后，小鹿出生于初夏——此时气候温和，母鹿能够获得充足的食物。实际上六个月的时间就足以完成胚胎发育，但这样在夏末交配生成的后代就会出生在冬季。因此，自然通过激素调节早期胚胎发育暂停延长了妊娠期。许多动物都利用这一称作为滞育的过程来根据环境调节调节它们的繁殖。7 v, Q. }7 P, q8 B+ R$ {
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在对胚胎干细胞的研究中，Andreas Trumpp和同事们现在发现了控制这一发育暂停的因子。Trumpp是DKFZ一个研究部门及HI-STEM的负责人。
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众所周知在许多类型的癌症中，它们生成的MYC越多，肿瘤就具侵袭性地生长。科学家们已发现MYC也在胚胎干细胞中活化。为了探讨这一基因在这些细胞中所起的作用，研究人员从选择性失活MYC基因（c-MYC和N-MYC）小鼠处取得胚胎干细胞。在这些耗尽MYC的胚胎干细胞中一些在细胞分裂、生长与代谢中起作用的基因活性下降。但这些休眠细胞仍然活着，并维持了它们的干细胞身份：它们在继续生成可以让它们分化为体内200多种细胞类型的一些重要的“干细胞因子”。7 q/ {+ {. T& ]& g; A

) F# ]# C) j$ S9 I利用一种化学物质抑制MYC，科学家们证实这一生化休眠是可逆的。当他们停止给予这种抑制剂时，细胞立刻恢复合成RNA、蛋白和DNA，并能够无限地增殖。
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抑制Myc活性来控制胚胎发育8 f" o5 Z6 ?) E0 e1 ?+ N) P

7 W. _& w( o1 t论文的第一作者Roberta Scognamiglio 说：“MYC耗尽干细胞的生化休眠让我们想起了迄今仍然难懂的一个过程：滞育。在这一过程中，处于早期发育状态的囊胚会进入一种休眠状态，在着床于子宫之前既不生长也几乎不进行代谢。”" p6 k6 V, k8 v, s1 H  I5 ^1 j" w

* N; r! R; @* Z- x  c为了阐明这两种现象是否由同一原因所致，研究人员比较了MYC耗尽胚胎干细胞与滞育小鼠囊胚中所有基因的活性。在两种情况下，除MYC之外一组主要控制蛋白质合成与细胞生长的基因失活。但干细胞因子却仍在继续生成，未发生改变。1 o+ \1 F" V1 T/ I1 {% t% R, d! S

$ D3 C: O2 r7 C9 T" M当研究人员采用MYC抑制剂处理培养皿中的正常囊胚时，它们会进入一种滞育样状态。随后这些休眠胚胎被移植代孕母鼠体内，生长成为了正常的年轻小鼠。
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( B4 ]9 Y# e8 B, H. a7 RTrumpp总结说：“失活MYC癌基因就足以诱导滞育或让胚胎干细胞进入一种休眠状态。这并不影响干细胞的潜能。这是干细胞一种非常特殊的特性，因为所有其他细胞类型在MYC受到抑制后都会死亡。”  V$ a- P; n+ |( R: f

6 _3 O3 T! L! E( {Trumpp认为，MYC也对癌症干细胞，尤其是休眠转移干细胞造成了灾难性的影响。当这些细胞通过血流迁移到远端器官时，它们也许会受到例如在炎症过程中形成的一些信号分子的影响。这些分子或许会刺激它们生成MYC，从而使得它们生长为转移灶。“我们现正尝试将阻断MYC作为控制这些危险休眠者的一种策略。”/ J2 S5 r* z+ F! y! w% y
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MYC癌基因已被证实在许多的人类肿瘤的恶性进展中起重要作用，是近年来分子生物学的研究热点之一。近日来自西班牙国立癌症研究中心(CNIO)的研究人员，在小鼠模型中成功鉴别出了一个对于MYC致癌至关重要的蛋白，他们认为这有可能成为未来抗癌药物的一个新靶点（Nature子刊揭示明星致癌基因MYC的治疗靶点 ）。8 u7 a( f6 W* n/ A/ I8 i

9 r5 E, S/ R- K新加坡科技研究局（A*STAR）的研究人员在一项新研究中揭示了MYC的致癌之谜，证实其部分程度上是通过确保RNA转录物正确拼接，促进了肿瘤细胞的生长。阻断细胞剪接机器组成元件的一些药物，或许可以提供一条的新途径来阻止MYC驱动的癌症增殖。他们的研究结果发布在Nature杂志上（Nature揭示MYC的致癌之谜 ）。# y2 M" w5 H# [9 {
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自Baylor医学院的一个研究小组发现了一种方法可以踩住某些最致命癌症的刹车。他们发现MYC驱动的癌症依赖剪接体生存，利用一种新药来抑制剪接体可以杀死小鼠模型中的肿瘤细胞，且不会影响非癌性组织。这项研究朝着帮助罹患MYC驱动致命癌症的患者迈出了有前景的一步。研究报告在线发布在Nature杂志上（Nature：杀死MYC驱动的致命癌症 ）。  @* s# p! J' Z
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（生物通：何嫱）
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4 {9 S4 v6 c8 G% c* [3楼原文 感谢bioon 提供

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Myc Depletion Induces a Pluripotent Dormant State Mimicking Diapause
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Mouse embryonic stem cells (ESCs) are maintained in a naive ground state of pluripotency in the presence of MEK and GSK3 inhibitors. Here, we show that ground-state ESCs express low Myc levels. Deletion of both c-myc and N-myc (dKO) or pharmacological inhibition of Myc activity strongly decreases transcription, splicing, and protein synthesis, leading to proliferation arrest. This process is reversible and occurs without affecting pluripotency, suggesting that Myc-depleted stem cells enter a state of dormancy similar to embryonic diapause. Indeed, c-Myc is depleted in diapaused blastocysts, and the differential expression signatures of dKO ESCs and diapaused epiblasts are remarkably similar. Following Myc inhibition, pre-implantation blastocysts enter biosynthetic dormancy but can progress through their normal developmental program after transfer into pseudo-pregnant recipients. Our study shows that Myc controls the biosynthetic machinery of stem cells without affecting their potency, thus regulating their entry and exit from the dormant state.7 q# M) |8 R% j# w  e! N: m* Q" X

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Myc Depletion Induces a Pluripotent Dormant State Mimicking Diapause
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