关于免疫检查点抑制剂PD-1及PD-L1阻断性抗体使用建议

林辉

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2016-03-09 张明徽1 d3 d% v  P" p- L
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免疫检查点抑制剂PD-1和PD-L1的阻断性抗体，由于在难治性肿瘤，包括恶性黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞型肺癌等的临床试验中令人鼓舞的疗效而受到患者的关注。机体中的T细胞是清除肿瘤细胞最重要的效应细胞之一。
. m9 M% W0 U9 \/ W8 Y- M5 {  F! RPD-1是T细胞表面的一个分子，可以发挥抑制T细胞活化的作用，被称为是T细胞活化的“刹车”。 它的配体PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面。当T细胞活化的时候， 肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1相互作用，可以起到踩下刹车、抑制T细胞活化的作用，从而保护肿瘤细胞不被T细胞清除，这是肿瘤一个很重要的自我保护机制。
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现在临床上用的PD-1或者PD-L1的阻断性抗体，可以阻断PD-1的抑制作用，也就是负负得正，从而促进T细胞的活化，使T细胞可以更好地发挥抗肿瘤作用。目前，针对PD-1的抗体，百时美施贵宝的Opdivo,（又名nivolumab ），默沙东的Keytruda（又名pembrolizumab）以及针对PD-L1的抗体，罗氏的MPDL3280A先后获得FDA批准，用于黑色素瘤和非小细胞型肺癌的治疗。
0 [1 x# R% `: C; ^' I目前这些药物尚未进入中国大陆市场，国内医生对其临床应用缺乏经验，很多国内患者自行从国外或香港购买药物进行治疗，缺乏医生的指导。我们群里很多人都问起这个PD-1抗体的问题，我根据其原理，结合目前国外的临床试验发现及国内少数人使用的情况，说说我的想法和理解，希望能够帮助到大家。
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0 N  g* c' q6 @* d- j/ _疗效在中西方患者上可能具有差异性8 m" i& K0 g% ?+ t! K) ~2 c
目前虽然PDA批准的PD-1或者PD-L1抗体主要是于黑色素瘤和非小细胞型肺癌的治疗， 但针对不同肿瘤的临床试验正在大规模开展。: S) F- [) D8 C

7 [$ G5 o" W: T目前根据已有的国外的临床结果来看，这些抗体针对不同肿瘤的疗效差异性很大。同时，结合国内已有的 PD-1抗体的使用情况，可以发现即便同一种肿瘤，中西方人群对药物的反应性也不同。) r- Q" _+ I6 ~
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比如，Opdivo的临床试验数据显示，晚期黑色素瘤的有效率可达31%，但据国内黑色素肿瘤治疗专家20余例临床应用的反馈，目前针对国人的有效率不足10%。这提示基因的差异可能是决定免疫治疗是否有效的决定性因素之一。6 f& y" [$ S/ h) A* Y4 K" x0 o
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发热与否可以用来做早期的初步判断
  {' u7 q6 l6 {- Z与大多数免疫治疗的方法类似， 经过PD-1或PD-L1抗体治疗后，大部分患者都会发生发热，这是免疫系统活化的一个基本特征。
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' q) X' _4 y' M; `如果使用PD-1或PD-L1抗体，出现发热预示可能会起效。当然，个人体质的不同也决定了治疗过程中发热与否及程度差异，就如同不同人感冒时有人发热有人不发热。
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PD-1及PD-L1抗体的使用剂量与周期( w6 |$ ~/ ]! t
PD-1及PD-L1抗体的使用与化疗药物的使用在理论上有很大的差异。, \: U6 f& \1 H. B
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化疗药物半衰期很短， 使用上必须要达到一定的药物浓度方能起作用，其使用周期要根据药物的半衰期决定， 因此用药的剂量和周期通常不可以做调整。
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3 l' b; @0 d. O+ O& ^! F而PD-1或PD-L1抗体半衰期长，可以达21天。 对PD-1或PD-L1抗体起效的患者，可以激发强烈的免疫应答，可能会造成持续高热，以及包括肠炎、肺炎、肝肾功能损伤等在内的免疫损伤，这是PD-1抗体的主要副作用。 虽然可以通过IL-6阻断性抗体或者激素进行治疗，但仍具有很大的危险性。! g4 I$ p2 W  t; _( q) p! f

3 Q2 u1 i" _# \我认为，可以通过分次给药的方式，观察患者的反应性及发热情况，调整后续给药的剂量与频率。这种方法相对安全，也有利于及早观察患者对药物的反应性，减轻经济负担。
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3 m1 a) F, D3 Z注意观察副作用
( b& Q2 n- K( y9 X( qPD-1及PD-L1抗体由于其作用机理是通过去掉免疫反应的“刹车”而更有效地激发免疫应答。因此，除了增强机体的抗肿瘤反应外，往往还会造成免疫损伤：包括发烧，肠炎，肺炎，肝肾功能损伤等。
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9 F, h1 \* Z7 J) U; p. u' \- U0 v大家在使用PD-1或PD-L1抗体进行治疗的时候要注意辨别。4 a) t* I& L! M" c6 F# X
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广东的一个朋友，他母亲患有宫颈癌，使用了PD-1抗体进行治疗。在第一次使用期间，持续发热一周，医生当作感染处理； 第二次， 发生肠炎， 医生认为是肿瘤原因造成的。在他描述症状与发生顺序后，我判断这种发热和肠炎是由于PD-1抗体使用后激活免疫系统造成的，提示他的母亲至少对PD-1抗体是有反应性的，治疗效果等待后续观察。
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PD-1抗体与化疗药物联合应注意时间顺序( C8 Y6 e: \7 h7 F
目前PD-1抗体的两个厂家都在进行PD-1抗体与化疗药物联合使用的临床试验。根据其治疗原理，PD-1抗体是通过激活机体的免疫系统来发挥作用，而化疗药物通常具有强烈杀伤免疫细胞的副作用。
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1 X, q0 ~0 I' ?! S+ D  r因此，二者的联合，为达到最好的治疗效果，理论上不能同时使用，建议有先后次序进行使用，并根据化疗药的半衰期调节PD-1抗体的开始使用时间。2 g, l% |$ l1 s7 ^4 K( ~
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6 U2 F% S9 X/ z# }! U0 RPD-1抗体与靶向药物联合使用时应注意剂量
$ y2 k3 T0 v7 k& J: T! _3 c; `PD-1抗体与靶向药物联合使用理论上可以达到更好的治疗效果。 一般来讲，靶向药物对免疫细胞基本没有损伤，若两者都有效，可以起到1+1>2的效果。 ! }" V- e# ]6 q0 r# v% f
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但由于目前观察到PD-1抗体与靶向药物联合使用后其副作用比较多。因此，若PD-1抗体与靶向药物联合使用，可以适当降低PD-1的剂量，以达到最大治疗效果并尽可能减少副作用。
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& `4 p# a8 w( w2 |$ OPD-1抗体与细胞疗法的联合可以达到协同的效果9 f$ X: h4 l1 d1 P. B# D1 l
从二者的作用机理上来看，PD-1抗体是通过调节T细胞的表面分子的功能来发挥作用，而细胞疗法是通过补充具有更强功能的免疫效应细胞来发挥作用，免疫细胞和免疫分子之间的联合作用，会从免疫应答的不同层面促进免疫应答的功能和强度，从而达到更好的抗肿瘤效果， 相信日后会成为肿瘤免疫治疗一个重要的联合应用的方法。