黄晓军研究组在《Blood》揭示PML-RARA “突变热点区”导致白血病耐药机制

yinfuhua

黄晓军研究组在《Blood》揭示PML-RARA “突变热点区”导致白血病耐药机制
3 M  s9 Z8 I% c5 K( e) T' b来源：生命科学联合中心 / 作者： / 2016-03-18
. A& q& s. R# f & W4 i+ l, h9 ~2 X+ X; u: O2 I
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种起病凶险的恶性血液病，单纯化疗后患者复发率高，总体生存较差。黄晓军课题组证实口服或静脉砷剂取得相似的疗效和安全性，联合维甲酸根治率达90%以上；随后针对非高危APL患者的前瞻临床试验实现了“不输液、不化疗、不住院“治愈白血病；这些成果近2年发表于医学顶级期刊《New England Journal of Medicine》(新英格兰医学杂志)、肿瘤学顶级期刊《Journal of Clinical Oncology》(临床肿瘤学杂志)。 同期研究表明，即使选用了这种治疗，仍有部分高危患者复发，再用砷剂治疗效果较差。因此，砷剂耐药机制已成为APL相关研究领域的关键科学问题。课题组前期发现难治/复发APL患者PML-RARA基因中存在一个“突变热点区”包括4个新的PML-RARA突变位点: A216T，S214L，L217F和S220G，可能介导耐药，成果也发表于《新英格兰医学杂志》。
: P4 M+ T+ e" V& S! m: L在前述工作基础上，本研究利用一系列分子生物学和细胞生物学研究方法，以人宫颈癌细胞系（HeLa）、人髓性白血病细胞系（U937）以及CD34阳性正常造血干细胞为模型，阐明含有A216V，A216T或S214L突变的PML-RARA融合蛋白在常规剂量的砷剂处理后未发生降解，而在同样实验条件下，含有L217F或S220G的融合蛋白则发生显著降解， 提示PML-RARA融合基因点突变的生物学功能存在差异， 进而导致砷剂对PML-RARA融合蛋白的命运产生不同影响。这一发现在临床难治/复发的APL患者中得到进一步验证。本研究还发现，在体外实验中增加细胞内砷剂浓度、或者联合应用常规浓度砷剂与维甲酸可以克服PML点突变引起的砷剂耐药。该研究进一步完善了对APL患者砷剂耐药机制的认识，为下一步克服耐药研究提供了靶点。同时，这一成果将有助于在临床治疗APL过程中对患者进行砷剂耐药监测，实现APL的分层和个性化治疗，从而提高临床治愈率，减少复发。; q3 U5 S3 U3 F- _. n
该研究成果近期发表于血液学顶级期刊《Blood》。北京大学人民医院、北京大学血液病研究所刘江莹助理研究员，主鸿鹄副主任医师为共同第一作者，北大-清华生命科学联合中心研究员、北京大学人民医院血液病研究所黄晓军教授为通讯作者。该研究成果得到了北大-清华生命科学中心、国家自然基金重点项目、北京市重点实验室等项目支持。2 k' N# i6 s. x3 _( T4 D! X9 }9 O
' G9 [& l, C' z
http://www.bloodjournal.org/content/127/2/243.long?sso-checked=true
: Q* J  U/ A" E2 r; V