中美科学家发明可注射“多级火箭”，可定向杀灭转移癌细胞

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中美科学家发明可注射“多级火箭”，可定向杀灭转移癌细胞. D4 v$ s: R$ e  C
来源： X-MOL / 作者： / 2016-03-282 b4 \- P  s( N( t4 W
对于多数癌症患者而言，最致命的不是原发肿瘤，而是扩散到肺、肝或其他组织中的转移癌细胞。如今，一个中美科学家团队想出了一个方法，能够诱使这些扩散的转移癌细胞“服毒自尽”。这个方法在小鼠试验中取得了非常有效的结果，研究人员计划在一年内开始针对癌症患者的临床试验。这项研究成果发表在生物技术领域影响因子排名第一的《Nature Biotechnology》上，其2014的影响因子高达41.514。
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* m" X! ~4 E2 Y5 g' R本文通讯作者之一Mauro Ferrari教授。图片来源：Houston Methodist Research Institute" }8 T! ^. _+ N& Q" Q- b" }
这种新疗法的核心是一个叫阿霉素（doxorubicin, dox）的化疗药物，该药已经用于治疗癌症多年，能够扰乱细胞核内的DNA并阻止肿瘤细胞分裂。但是，它的作用对象并不只是肿瘤细胞，它还能杀死心肌细胞并导致心脏衰竭。这迫使医生要么降低剂量，要么完全停用该药。如果能实现靶向肿瘤细胞的阿霉素输送，只让它们“中毒”而不殃及正常细胞，这样就能最大限度的提高阿霉素的药效并减少副作用。
) Z* W- _9 r* J# N' V为了实现这样的肿瘤细胞靶向输送，美国休斯顿卫理公会研究所（Houston Methodist Research Institute）的纳米医学专家Haifa Shen和Mauro Ferrari，以及华中科技大学同济医学院徐戎（Rong Xu）副教授合作，使用多孔硅微粒作为可注射纳米粒子生成器（injectable nanoparticle generator, iNPG），运载连有聚谷氨酸的阿霉素（pDox），突破体内多种生物屏障，高效靶向地将阿霉素运输至肿瘤细胞的细胞核附近，从而发挥最大作用。4 b) Z! Z7 F; g) d( C* Y3 `1 F
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多孔硅微粒的微小尺寸和圆盘形状使它们能够不受阻碍地流过正常的血管。但是，当它们到达肿瘤周围的血管时，由于这些部位的组织和血管具有更高的可渗透性，这些颗粒会离开血管并在肿瘤附近聚积起来。这是向肿瘤细胞输送化疗药物的第一步。但是，如果仅仅让这些颗粒运输小分子阿霉素，效果并不会太好，Ferrari说。这是因为即使有少量药物进入了肿瘤细胞，也会被这些细胞利用其细胞膜上微小的药物外排泵（efflux pump）而排出细胞，这也是肿瘤耐药性的机制之一。
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* R( J5 \4 s8 R* S$ ?未载药的多孔硅微粒SEM图片
$ T# Y7 R3 ]/ ^0 X4 w为了让大剂量的药物进入转移性肿瘤细胞内，并避开药物外排泵，研究人员将很多阿霉素分子与聚谷氨酸用pH敏感的linker连接起来，得到pDox。然后，他们将pDox填入硅微粒形成iNPG-pDox，并将其注射到已经植入人类转移性肝脏和肺肿瘤的小鼠中。这些硅颗粒会聚集在肿瘤周围，然后慢慢释放出pDox。在肿瘤细胞周围含水较多的环境中，这些聚合物链会形成直径约20到80纳米的纳米球。Ferrari说，这种小球的尺度刚刚好，与细胞间正常化学通讯所用的一些微囊泡的大小差不多。于是这些纳米球会顺利地进入肿瘤细胞，并且有很大部分能够避开细胞膜上的外排泵而到达细胞核附近。Ferrari说，目前他们还不知道为什么这些纳米球会被输送到细胞核附近，不过这正是想要的效果。
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在细胞核周围的环境通常具比细胞膜附近更近酸性，pDox中的pH敏感linker在酸性条件下会被切断，这样就成功地将阿霉素释放在了最具细胞杀伤效果的地方。而且，细胞核附近没有药物外排泵，这也进一步提高了治疗效果。
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" }) a% Z  X& F& giNPG-pDox原理示意图
% d6 @1 ^) Z, X1 t, [实验结果显示，在接受治疗的患癌小鼠中，有多达50％在8个月后未见肿瘤转移的迹象。Ferrari说，在人类中，这相当于是24年无癌生存。“如果这项研究在人类中也能得到证实，我们将大大延长了患者的寿命，”Ferrari说。9 ~7 p- ~  F- |' {% w- `/ ?8 G# D- c  {. e
这项研究“非常具有创新性”，纽约市阿尔伯特爱因斯坦医学院的遗传学家和癌症外科医生Steven Libutti说，他并没有参与这项研究。他解释说，这种治疗方法通过三个步骤来将传统的化疗药物运输至转移癌细胞的细胞核附近，在那里这些药物分子才是最致命的。这几乎“就像用多级火箭”将宇航员送出地球，再送到月球，并使他们安全着陆，他说。5 E7 \+ }3 F- ?
这项新的研究也可能改善其他化疗药物的有效性，Libutti说，“我不相信你不会将这些粒子与其他化疗药物联系起来。”
/ M" q6 u9 Z# t1 o# z0 C3 Q这种新的治疗方法并不是第一种有前途的纳米药物。据发表在《柳叶刀》上的一篇关于纳米技术的论文，目前有超过50种纳米医学化合物正处于临床试验阶段（The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61457-4）。然而，本文所述的这项新工作一样很有前途，Libutti说，因为硅微粒往往靶向肝脏和肺部的肿瘤，而这些部位正是转移性肿瘤细胞常见的目的地。
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1. http://www.nature.com/nbt/journal/vaop/ncurrent/full/nbt.3506.html0 x- Y3 ^/ G7 Q$ T' o
2. http://www.sciencemag.org/news/2016/03/nano-balls-filled-poison-wipe-out-metastatic-cancer-mice  p7 Q; z  V5 B& q1 \4 S2 b; x

我是传奇

若将阿霉素与T细胞的脱颗粒融合在一起会起到什么样的作用？