来源：生物探索
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此前笔者曾介绍过3月11日分别发表在Nature Reviews Drug Discovery和Nature Reviews Cancer上的两篇癌症免疫疗法综述。1 p3 G! m |/ ]3 ?5 [7 M! d$ L
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3月15日，Nature Reviews Clinical Oncology也发表一篇癌症免疫疗法综述，题为“The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy”。文章回顾了癌症免疫治疗的最新进展，讨论了这一疗法在未来癌症治疗中的角色，概述了组合方案潜在的治疗相关性。
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: ? L/ V* w5 c, e: n在过去的十年中，通过调节免疫反应发挥作用的单克隆抗体和过继细胞疗法（adoptive cellular therapy ，ACT）在癌症治疗中取得了突出的进展，为晚期癌症患者带来了前所未有的希望。到目前为止，共有3个免疫检查点抑制剂在美国获批，用于治疗多种癌症类型；同时，基因改造的淋巴细胞过继转移疗法在血液学恶性肿瘤治疗中也取得了戏剧性的结果，预计这类疗法很快将成为更多病人的选择。
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Immunomodulatory monoclonal antibodies and armoured chimeric antigen receptor (CAR) T cells overcome immune suppression （图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology） " X; N) w) i P! m
癌症免疫疗法是指通过产生或增强免疫反应治疗癌症。这一研究方向有很长一段时间内在主流癌症研究之外。然而，在过去的十年内，这一概念逐渐被证实了它的作用；III期临床试验中，它能够持续改善晚期癌症患者的总生存期。当然，这十年间取得突破并没有完全展现出该疗法的潜能。$ m) Z _ t, u: [9 W
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抗肿瘤免疫疗法拥有广泛的潜力，可用于治疗多种不同类型晚期癌症。该综述主要介绍的内容包括三方面：1）单抗的免疫调节、2）CAR-T疗法、3）联合治疗。* y1 p+ G$ \) C- K) j- Y
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在第一板块“单抗的免疫调节”中，作者介绍了非常丰富的内容，讨论了CTLA-4和PD-1在T细胞激活中的作用，强调科学界也在积极开发针对其它T细胞受体的单克隆抗体。文中总结的靶点包括LAG 3（Lymphocyte-activation gene 3）、TIM 3（T cell membrane protein 3）、TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），还包括共刺激T细胞受体。
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, v$ [: K* {$ ?% T) m共刺激T细胞受体是肿瘤坏死因子受体（tumour necrosis factor receptor，TNFR）家族的成员，作用是调节T细胞的增殖、激活和分化反应，如4-1BB（T cell antigen 4-1BB homologue，CD137）、GITR（Glucocorticoid-induced TNFR-related protein）、CD40及OX40等。& l6 z& L( W5 M& T( c' _% H. E) d0 ^
( w3 t3 A3 b6 o, r6 P* r# V/ @Adverse events associated with immune-checkpoint blockade （表格来源：Nature Reviews Clinical Oncology）$ D$ B g" H- {# ?
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在第二板块“CAR-T疗法”中，作者详细介绍了靶向CD19的CAT-T细胞疗法。CD19是一个理想的抗原，因为它在分化的B细胞上广泛表达，但不在造血干细胞或其它重要细胞类型中表达。目前CD19-CAR-T疗法已经被用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤等疾病。文章除了总结了这一疗法的应用，还讨论了它的毒性问题。9 M! y; c0 O! L- Y0 ]% k) j
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CD19 targeted CAR T cell design by institution （表格来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
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|Clinical outcomes of CD19 targeted CAR-T cell therapy for patients with B ALL （表格来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
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% }% T% H8 r2 z& U/ eNeoantigen presentation in the tumour microenvironment 图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology - y9 x! }5 @( G0 y: i
该板块中还介绍了CAR-T疗法治疗血癌在研的其它靶点（如CD22、ROR1、CD30、BCMA、SLAMF7、CD38、CD138、CD33 及CD123等）、CAR-T疗法在实体瘤中的应用和进展、潜在的逃逸机制以及升级版的CAR-T细胞。( r+ f1 ?+ D; }: ]: X; q& U
" x, |' K7 [' Y4 U0 k第三板块“联合治疗”中，作者们总结道，使用免疫检查点抑制剂治疗转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌取得了持久响应，而CAR-T疗法治疗B-ALL效果显著。那么，为什么这些疗法对这些恶性肿瘤有效，而没有在其它肿瘤类型中产生同样的效果呢。这些思考将诱导更合理的临床试验设计，开发针对其它癌症类型的免疫疗法。8 y% M0 P# G, G+ f' c8 G
7 _5 n8 j1 X1 j/ [总结 e+ V6 r i4 W; J. K! |
/ ^) F$ ]/ F% {- Z7 H: `- j目前，我们主要专注于单抗和CAR-T细胞疗法，但一些其它形式的免疫疗法也带来了新的希望，包括免疫调节性的小分子、溶瘤病毒、疫苗以及肿瘤靶向抗体；同时，我们还需要克服T细胞排斥，开发化疗和放疗的免疫调节潜能。这些新技术可以与现有较成功的疗法形成互补。此外，根据肿瘤neoantigen呈递能力和微环境对其进行分类，匹配不同的免疫疗法，有望帮助研究者为每个患者选择合适的免疫治疗组合方案，实现精准治疗及个性化治疗。3 H5 G6 q$ i) x! R% B5 R1 l
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发表于 2016-4-10 11:38
