合肥研究院发现能克服FLT3抑制剂耐药的小分子药物

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合肥研究院发现能克服FLT3抑制剂耐药的小分子药物& R  K4 w0 N2 s/ w
来源：合肥物质科学研究院 / 作者： / 2016-05-02
# v9 Z3 h  y* @) E( i/ h近年来，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松、刘静课题组围绕急性髓细胞白血病（AML）的靶向小分子药物的研究取得一系列进展，除了前期发现的抗癌药物依鲁替尼在急性髓细胞白血病的作用，及随后研发的具有自主知识产权的FLT3靶向抑制剂CHMFL-FLT3-122，近日，该课题组通过高通量筛选技术，又发现了一个能有效克服FLT3抑制剂耐药的小分子化合物A674563。该成果以Dual Inhibition of AKT/FLT3-ITD by A674563 Overcomes FLT3 Ligand-Induced Drug Resistance in FLT3-ITD positive AML 为标题于4月11日在医学学术期刊Oncotarget 在线发表（doi: 10.18632/oncotarget.8675)。
7 Y) Z4 l3 U' |1 u急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是血液系统常见的一种骨髓性白细胞异常增殖的恶性肿瘤，其特点是骨髓内异常细胞的快速增殖而影响了正常血细胞的产生。该病是成年人最常见的急性白血病，其发病率随着人的年龄而增加。FLT3受体是Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族中成员之一，其基因的异常表达、突变与急性白血病的发生、发展及预后有密切关系。据统计约1/3的AML患者有该基因突变。这些突变导致FLT3下游信号通路持续活化和变异细胞增殖，因此FLT3成为靶向治疗AML的重要靶点。目前被批准针对FLT3突变造成的AML的一线治疗靶向小分子药物仅有PKC412(midostaurin)。但在前期的临床实验中，无论是PKC412还是尚未获批的其他的FLT3的抑制剂，均在用药一段时间后出现了不同程度的耐药现象，而造成耐药的原因之一是由于病人用药后体内的FLT3 配体（FLT3-ligand，FL）水平的上升，重新激活FLT3信号下游，如AKT。因此，从AKT抑制剂中寻找能够抑制FLT3-ITD蛋白激酶的小分子抑制剂是克服耐药的方法之一。
9 ]" |" W# s* }/ C$ i基于以上研究策略，研究人员利用自主开发的以激酶为靶点的全细胞筛选文库，通过高通筛选平台对一系列的AKT激酶抑制剂进行测试筛选，从中发现AKTI抑制剂A674563能选择性地对FLT3-ITD突变的阳性细胞系MOLM-13，MOLM-14及MV4-11有较好的抑制作用。体外生化水平研究发现，该小分子对以上细胞系的FLT3激酶自磷酸化及下游信号通路具有很好的抑制作用，能有效使细胞周期停滞在G0-G1期，并且能够诱导细胞凋亡。在细胞水平上，当加入10ng/ml的FL刺激FLT3-ITD突变的阳性细胞时，A674563仍然有很强的抑制作用，与不加FL刺激时抑制作用无明显差异。在肿瘤移植动物模型中，25mg/kg/d的剂量就表现出明显的抑制活性。
: d& v9 `! j- _4 D; W, J. ?% x8 q该项研究获得了中组部青年千人计划、中组部青年拔尖人才计划、中科院百人计划等项目的支持。目前，该研究成果已经分别申请了中国发明专利和国际PCT专利申请的保护。
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A674563在细胞水平上能够克服FL增加引起的耐药   m, n, c( G+ ~& q- m% L
  
& g+ x2 `( P* U( [$ dA674563能够抑制小鼠体内肿瘤的生长并对人的正常骨髓细胞无明显的抑制作用  S4 `( \: z$ y) _$ \
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