癌症治疗领域新靶点

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癌症治疗领域新靶点+ a) M6 |4 j1 y! r, `2 O
来源：中国医药 / 作者： / 2016-05-052 Y% f& X, a9 u

) {' T) R+ ^# K: Y4 \) k新型RAF激酶抑制剂
' [1 E3 _) ]" P1 r诺华公司的研究人员报道了新型RAF激酶抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。: T0 q& ~% k1 |% l4 u
这项研究采用RAS突变的癌症模型，开发B和C-RAF激酶活性的小分子抑制剂。先导化合物RAF-709的IC50为0.0004mcM。该先导化合物在大鼠中的Cl为50mL/min/kg，在比格犬中的Cl为14.4 mL/min/kg。此外，在NSCLC异种移植模型中，RAF-709可诱导肿瘤缩小。: H2 X6 I' V6 n. L
鞘脂激活蛋白原衍生的治疗环肽7 U8 R8 `/ l1 k( A+ h7 ^  G/ Z
研究人员发现，鞘脂激活蛋白原（PSAP）可作为肿瘤转移的有效抑制剂，其通过刺激转移位点中骨髓来源细胞的p53基因和抗肿瘤蛋白血小板反应蛋白-1（TSP-1）来产生作用。TSP-1是一种强效抗血管生成和抗炎蛋白，使受纳组织对转移细胞产生抗性。
6 r0 s# l/ o5 f3 n研究结果发现，97％以上的人体浆液性卵巢肿瘤表达CD36，其可作为介导TSP-1促凋亡活性的受体。这些发现促使研究人员猜测PSAP衍生肽是否可有效治疗这种形式的卵巢癌，继而开发PSAP活性序列衍生的具有类药性质的环状肽。结果发现，设计合成得到的环状PSAP肽可诱导患者来源肿瘤异种移植物模型中转移性卵巢癌的肿瘤缩小。有效性以及类药稳定性结果表明，环状PSAP肽可继续进行临床前研究，用于转移性卵巢癌的治疗。
9 J; T# y3 {3 @6 e& u# PChk1抑制剂
2 h4 V8 b& \3 g: T: F5 [VER-250840是Vernalis公司报道的一种新型口服生物检测点激酶1（Chk1）抑制剂。该化合物对Chk1具有较好的抑制活性，对癌细胞呈现显著的抗增殖活性。VER-250840对人皮肤A2058肿瘤异种移植小鼠具有一定的抗肿瘤活性，完整药效学研究正在进行中。
& b, J; U/ Q+ X2 a1 u, U% A: u另一种化合物V-158411，对人体结肠癌Colo 205、HCT 116、HT-29、SW-620、肺A549、NCI-H460、NCI-H520和前列腺PC-3肿瘤细胞具有抗增殖活性，其hERG抑制活性降低。Colo 205肿瘤异种移植物模型静脉注射30mg/kg和60mg/kg化合物后，呈现剂量依赖的协同活性。该化合物可在体内单剂量给药，静脉注射耐受剂量大于100mg/kg，给药期为7天。) |1 |+ P; S" S8 S5 |' p+ P
BRD4抑制剂# o: t: S8 e% d( v7 D0 Y+ I
拜耳先灵医药研究人员报道了溴结构域和外端结构域（BET）蛋白家族的新抑制剂研究的临床数据。化合物BAY-671是根据早期发现的高度选择性含溴结构域蛋白4（BRD4）抑制剂的7-吡啶并嘧啶结构而进行开发的。在体外，该化合物对多种癌细胞系具有活性。在体内，该化合物在黑色素瘤小鼠模型中进行研究，剂量为35mg/kg和60mg/kg，每日1次，灌胃口服，可使肿瘤生长分别减少17%和24％。在ES-2卵巢癌小鼠模型中，BAY-671剂量为60mg/kg，每日1次，灌胃口服，可使肿瘤生长减少34％。这些结果表明，该化合物用于实体瘤的治疗值得进一步研究。
& J0 O& c) t' Q, z2 @选择性PI3Kalpha抑制剂
, u- c; Y. j. F/ Z" D. B罗氏、Proteros Biostructures和Argenta的研究人员致力于开发磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Kalpha）α亚型的选择性抑制剂，合成了新型苯并氧氮杂基化合物，得到了临床候选药物GDC-0326。
/ x! ^2 D0 `' |6 _( C) J( bGDC-0326在人和大鼠肝微粒中具有较好的稳定性，不同的物种中的清除率低，口服生物利用度高。在小鼠MCF7—neo/HER2乳腺癌异种移植模型中，口服灌胃GDC-0326，每日1次，剂量高达12.5mg/kg，结果可见肿瘤生长抑制具有剂量依赖性并可高达110％，10只动物中有6只可见部分肿瘤消退。在KPL-4乳腺癌异种移植模型中，GDC-0326可使剂量依赖性肿瘤生长抑制率达122％，9只动物肿瘤部分消退，1只肿瘤完全消退。剂量高达12.5mg/kg时，动物耐受性良好。在这些模型中，GDC-0326在低剂量下与PI3Kalpha抑制剂Taselisib同效，Taselisib目前处于Ⅲ期临床研究中。
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