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细菌死亡之路
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Cell 130, 781—783, September 7, 2007
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3 {' q% R0 @ L8 P7 U3 K' S* e7 M 抗生素的确切工作方式是什么？尽管已鉴定了许多抗微生物药剂的主要细胞靶标，但对导致细菌细胞死亡的下游过程仍不清楚。Kohanski在本期Cell提供的证据表明，活性氧的产生是细菌抗生素启动的细胞死亡的共同机制。% F9 w8 h7 H' ?) y
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* E& o& ^' f2 z! c# K( J$ G 尽管抗微生物药剂对健康医疗和农业很重要并有了近一个世纪的研究和探索，细菌对抗生素响应而引起的死亡基本上还是个黑匣子。我们可以很容易测定抗生素的生理作用，如膜通透性和形态的变化，也能很容易测定分子过程，如细胞分子途径的抑制。然而，由抗生素引发的构成上述过程的微生物分子网络的作用仍很难解释。另外，还不清楚抗生素造成的细菌细胞死亡是否只有一种主要机制或有多种机制。有不同化学结构并有不同细胞靶标的抗生素是否享有共同的导致细菌死亡的下游途径？人们一开始都会推测，抑制细胞必需过程可能造成许多不同的后果，这将导致存在许多杀死细菌的方式。然而，也可以想象不同抗生素的下游途径全部集中到一个至关重要的细胞中心。
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Kohanski等在本期Cell提供了在细菌抗生素反应中存在这样一个中心的证据，即活性氧的产生。他们使用精细的荧光测量，测定细菌细胞中羟自由基的产生，探讨了已知细菌抗生素的影响。这些抗生素有不同的细胞靶标：氟喹诺酮类抗生素的靶标是拓扑异构酶，氨基糖苷类抗生素的靶标是核糖体，β-内酰胺类靶标是肽聚糖合成。当用革兰氏阴性细菌（大肠杆菌）和革兰氏阳性细菌（金黄色葡萄球菌）测试时，所有三类抗生素都诱导产生活性氧。使细菌生长停顿，但不引发细菌死亡的细菌静止抗生素则相反，它们不诱导产生活性氧。用于测试的细菌静止抗生素包括翻译抑制剂（氯霉素、四环素、红霉素和奇霉素）和转录抑制剂（利福霉素SV）。
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Kohanski等使用了化学援救实验（用铁鳌合剂2, 2’-联吡啶或加入自由基清除剂硫脲，进行细菌培养物滴定）。这些试剂能抑制抗生素对细菌死亡的影响，但不能抑制抗生素对细菌静止的影响。这个实验提供了通过Fenton化学形成羟自由基的证据（通过过氧化，亚铁离子氧化成铁离子，产生自由基）。其他支持上述假说的证据还包括，SOS响应（一种可诱导的DNA修复途径，对DNA损伤和氧化应力起响应）可由于细菌暴露在抗生素中而启动，以及不能形成铁-硫簇（铁的正规来源）的细菌突变体对杀菌药物较不敏感。在DNA和蛋白质损伤中羟自由基的形成导致在该研究中测试的所有杀菌抗生素都有同样结果，可作为细菌死亡的一致途径。$ X0 G/ K; r! N, L7 A2 J6 D( X
8 L& U! ?0 e2 ~9 z- Z Kohanski等人的新研究提出了一个由抗生素诱导的细菌细胞死亡理论，即一个必要过程（如细胞壁合成）的抑制，可导致细胞内羟自由基浓度增加，并导致细胞重要组分(DNA，蛋白质，膜)的损伤。此外，这项研究也很好地建立了抗生素（如盐酸环丙沙星）可诱导SOS响应的概念，SOS响应是产生抗生素抗性的关键步骤之一。SOS响应包括与DNA损伤修复有关的蛋白质（如RecA）以及蛋白质折叠因子（如伴侣蛋白）的产生。DNA损伤修复往往伴随有与抗生素抗性有关的微小基因突变。因此细胞死亡和抗生素抗性可通过羟自由基的产生而连接。
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将抗生素反应与因羟自由基引起的细菌对大分子损伤起响应相连接的数据正不断增多，这些数据可用来开发新的抗菌药剂。不只是DNA损伤响应抑制剂可抑制抗生素抗性的出现（特别是当药物处于亚致死浓度时），而且正如Kohanski等的工作所指出的，这种抑制剂也可有杀菌抗生素的作用。事实上，目前正在开发RecA抑制剂。这种策略对任何对羟自由基起响应的重要蛋白质都适用。在以前鉴定新抗生素新靶标的工作中，可能没注意到这些蛋白质，因为它们对细胞生长一般是非必需的。此外，Kohanski等用来探测细胞羟自由基的简易荧光测定也可作为重要的二级测定，在筛选新药物时进行侯选杀菌抗生素的快速鉴定。# }# i$ }8 v4 F
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通过抑制重要的（尽管可能是非必需的）代谢途径的化合物获得抗生素效能的概念，对统治药物开发的“一个化合物对一个靶标”的概念是一种重要的变通方法。尽管使用这种组合方式的抗生素开发面临着临床试验和相关调节障碍等方面的挑战，但应注意目前临床使用的一种最重要和有效的抗生素安美汀即是一种药物抗性抑制剂和抗生素的结合。对细菌响应抗生素时的下游修复过程的抑制可以是对细菌病原的终极打击。/ x5 h& F: Y* M" s2 H5 {
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本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:27
发表于 2025-5-15 21:34
