Nature子刊：癌细胞转移重要机制或成药物新靶点

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Nature子刊：癌细胞转移重要机制或成药物新靶点4 x& F. v. ~. v  V2 ^
来源：药明康德 / 作者： / 2016-06-28
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众所周知，癌细胞转移是目前癌症治疗中的最大挑战之一。通常，最初发生的原发性肿瘤未必是最危险的。相比之下，由前者中的癌细胞向别处转移而形成的继发性肿瘤则更有可能夺取患者的生命。. x- c" q  m* ?2 }# j5 F+ }4 r
  
) ^# B' f1 _: V! }2 H- Q& }! W那么，问题来了。当脱离了原有的肿瘤后，游离的癌细胞在获得了“自由”的同时，也离开了由其周边的癌细胞和细胞因子等组成的肿瘤微环境，从而失去该微环境所提供的保护作用。然而，当游离在体液中时，这些癌细胞更易受到攻击，因此有着较高的死亡率。尽管如此，还是有一些这样的癌细胞存活了下来，并且在身体的其他地方生成了新的病灶。那么，这些幸存的癌细胞是否有着一些特殊的生存能力呢？还是仅仅因为幸运便存活了下来？3 d4 A  g# S# i
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最近，伦敦玛丽女王大学（QMUL）的科学院发现，这些异常顽强的癌细胞中原来存在着一种非同寻常的存活机制，使其具备向全身扩散的能力。这一重要发现发表在最新一期的《Nature Communication》上，将有望为癌症转移和继发性肿瘤发生提供更为有效的应对思路。
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$ Y2 ]* g+ d0 s科学家们以位于细胞培养物、小鼠或斑马鱼体内的肿瘤为研究对象，分析了当癌细胞脱离肿瘤时内部发生的变化，并发现了一种维持此时癌细胞存活的新型分子机制。其中，整合素和受体酪氨酸激酶（RTK）是关键的组分。! M3 R9 I8 M8 N$ f
整合素是一种位于细胞表面的蛋白，介导细胞与其外部基质的粘连和相互作用。整合素介导的跨膜信号传递维系着肿瘤中的癌细胞与其周围微环境的联系，对癌细胞的存活至关重要。正因为如此，对整合素功能进行有效阻断成为了抗癌药物开发的一大思路。然而，至今尚未有任何整合素抑制剂药物被批准用于癌症的治疗。而本研究的发现则可能对此给出合理解释，其原因也许就在于整合素在癌细胞转移时发生了“角色转换”，使得仅能作用于位于细胞表面整合素分子的抑制剂药物在此时变得无能为力。
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. ^! _4 r2 a! A/ Y, e. X原来，当癌细胞脱离了肿瘤后，整合素的角色就会发生很大的改变。这时，β1整合素会与另一个细胞膜上蛋白c-MET蛋白（RTK的一种）结合，然后一起进入细胞质内部，并结合到LC3B阳性的自噬相关内膜（autophagy-related endomembrane）上。不过，β1整合素和c-MET蛋白在那里并没有启动自噬作用，而是共同导致了ERK1/2激酶的持续磷酸化，从而激活其下游信号通路。这一信号通路的激活会对整个癌细胞产生影响，使其在没有与外界基质粘连的情况下，得以继续存活和生长，并具有生成肿瘤、侵袭和扩散的能力。
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% W; m( U( ^3 Z5 A* f/ W不仅如此，在针对源自乳腺和肺部的癌细胞的体外实验中，当研究者阻断了β1整合素和c-MET蛋白共同向细胞质内部转移的过程时，上述两类癌细胞便不再能够发生转移了。这说明，β1整合素和c-MET蛋白有望成为新的抗癌药物靶点，用于直接抑制癌细胞的转移过程。" O2 H) y5 R) _* {: }- H
“目前，癌症一旦转移便难以被治愈，这是当下癌症研究的中心课题之一。对此，我们的研究提供了十分重要的信息。它指出了两种关键性的分子是如何通过其相互作用，让癌细胞得以在转移的过程中成活。我们希望，这一发现可以帮助人们开发出新的药物，以阻止癌细胞在全身的扩散，”文章的通讯作者Stéphanie Kermorgant博士表示。
2 `  O8 Z6 c; U参考资料：
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