深度解析：癌症和人类微生物组“前世今生”

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5 O# T) S' a  I  Q" i" h( I2016年6月23日 讯 /生物谷BIOON/ --2013年，来自马里兰和法国的两个研究小组通过研究发现，无菌小鼠及利用大剂量抗生素治疗的小鼠对一系列在啮齿类动物中进行的有效癌症疗法反应不佳，马里兰的研究者认为，免疫疗法及被批准的基于铂的化学疗法均可以减少多种类型的植入肿瘤的尺寸，并且可以较大幅度地改善含有完整微生物组的小鼠的生存率；法国的研究人员同样也得到了类似的研究结果，他们利用化疗制剂环磷酰胺对植入肿瘤的小鼠以及工程化携带肺部肿瘤的小鼠进行研究。
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9 k! {: t% M' A" t8 k+ B$ g上述研究结果引发了一系列更为深入的研究和猜测，研究者们想去揭示肠道微生物如何引发个体的癌细胞死亡，甚至是癌症距离胃肠道较远时，微生物组和癌症之间最大的逻辑关联或许就是免疫系统，机体内定植的微生物可以同炎症联系起来并且调节机体免疫细胞对外来入侵者的警觉性，免疫系统似乎不仅是机体微生物组和癌症疗法相互作用机制的根源，而且其还介导着细菌、真菌及病毒影响癌症发生的机制。
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来自密歇根大学的研究者Patrick Schloss说道，我们清楚地发现机体微生物群落的改变要优先于肿瘤的形成，但微生物组和癌症之间的关联非常复杂，某些微生物可以促进细胞增殖，而其它微生物则会保护机体抵御癌症生长；在某些情况下，刺激一种癌症的状况在另外一种癌症中却具有完全相反的效应，很显然，共生的微生物群落可以影响炎症的发生，同时还会通过其它机制来影响机体的致癌作用。% |8 _: x$ T! X* @' d1 m% c
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* e, ^: O5 M7 S3 {9 ?20世纪70年代晚些时候，来自皇家柏斯医院（Royal Perth Hospital）的病理学家J. Robin Warren就开始在慢性胃炎患者的胃部组织样本中发现一种特殊的弯曲菌，患者的胃粘膜炎症往往优先癌症发生，研究者J. Robin Warren和Barry J. Marshall就推测这种细菌（如今被称之为幽门螺杆菌）就是引发胃炎的罪魁祸首；Marshall就阐述了微生物群落和炎性状况之间的因果关系，他利用自己的胃部组织进行研究表明胃部并不含有幽门螺杆菌，随后利用幽门螺杆菌自我感染，最终引发了胃炎；如今科学家们认为全球大约50%的人群都携带有幽门螺杆菌，而且该菌可以引发胃炎和胃溃疡，同时也是胃癌发病的最大风险因素。研究者Marshall和Warren因其研究工作获得了2005年的诺贝尔生理学及医学奖。9 j- C$ ~+ ^% r$ _, h, z
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幽门螺杆菌或许就是典型的肠道细菌影响癌症发生的例子，但其很有可能并不是唯一一个引发癌症的细菌，对小鼠进行研究的研究者通过研究表明，微生物组的改变会影响多种癌症类型的发生，研究者Trinchieri表示，目前我们已经获取了致癌小鼠模型，而且这些模型可以很好地发挥作用。% a; R/ s" s* K* t( G
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如今研究者们已经开始对啮齿类动物的微生物进行系统性的实验研究，而且一系列证据表明，肠道微生物和小鼠患结肠癌存在一定关系；比如2001年时，日本益力多中央研究院的研究者Shoichi Kado和其同事就发现，一类免疫受损的小鼠会快速患上结肠肿瘤，但无菌小鼠却不会出现肿瘤。同一年来自MIT的研究者David Schauer表示，感染柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）会引发小鼠患上结肠癌，2003年MIT的研究者Susan Erdman和其同事就发现，利用肝螺旋杆菌感染免疫受损小鼠就会引发结肠癌的发生。
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近来有大量研究都阐明了人类肠道微生物组和结肠癌之间类似的关联，2014年研究者Schloss对来自90名个体的粪便进行16S rRNA测序，这些个体中有些人患有结肠癌，有些人患有癌症前期腺瘤，其它人则处于健康状态，研究人员发现，癌症患者粪便中的细菌组分发生了改变，常见的口腔微生物梭杆菌及卟啉菌出现了过量的情况。数月之后，欧洲分子生物学实验室的研究者Peer Bork就对156名结直肠癌或非结直肠癌患者的粪便样本进行元基因组测序，研究者认为，他们可以利用22种细菌的相对风度，比如卟啉菌和梭杆菌来帮助预测个体是否患癌。# K. }8 E( K1 O8 A$ t& p# N

" p3 f6 h) h* ?最近，研究者Schloss等人就通过研究表明，将小鼠暴露于致癌物之前利用7种特殊的抗生素组合进行治疗或许就可以预测肿瘤的形成，研究者表示，与每一种抗生素组合相对应的肿瘤数或许都可以调节机体的微生物组。又有研究发现，肠道微生物群落可以影响肠道远端的癌症的发生，这似乎也是通过相类似的免疫调节机制来完成的。
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. {& B4 ~0 l" y% F! |20世纪中叶，MIT的研究者Erdman利用肝螺杆菌感染小鼠促其产生肠道肿瘤，随后研究者在部分动物体内观察到了结肠癌的发生，让他们不可思议的是，其中有一只小鼠患上了乳房肿瘤，随后又有很多小鼠相继出现了乳房肿瘤，而这种现象让研究者非常感兴趣，Erdman表示，肝螺杆菌感染的小鼠相比未感染的小鼠而言更容易患上乳房肿瘤，系统性的免疫激活和炎症反应往往会机体其它部位患上乳腺肿瘤以及前列腺癌的发生。
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4 m1 k. k# M% ~/ H( {0 D来自芝加哥大学的研究者Thomas Gajewski等人就利用了一种稍微不同的方法来研究微生物组在癌症发生过程中的角色，通过对比来自不同机构提供（Taconic Biosciences(来自Taconic农场)和杰克逊实验室）的黑色6号小鼠，研究者发现，动物的不同来源会导致其机体出现不同的肠道微生物组。去年就有研究者发表文章比较了植入到小鼠皮肤下的黑色素瘤的进展情况，结果发现，相比杰克逊实验室的小鼠而言，Taconic小鼠机体的肿瘤往往更具侵略性。如果在植入肿瘤之前就一起饲养不同类型的小鼠，这些差异就会消失；将杰克逊实验室小鼠的粪便物质转移到Taconic小鼠中就会改变后者机体的肿瘤进展程度。
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研究者还指出，肠道微生物组似乎还会减缓肿瘤的生长；Gajewski认为，目前我们的一项计划已经进入到实验阶段，我们有可能会鉴别出免疫抑制的细菌或者正常菌群；但实际上我们发现，仅仅一种类型的细菌都会促进机体抗肿瘤的免疫反应。, s* O, t% k* G, ]( f. k

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5 ?" P+ F( L: D  C! @  _/ g$ r8 s药物相互作用
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理想状态下，免疫系统会认为癌症具有侵入性，同时会将其扼杀在萌芽之中，但癌细胞往往会抑制免疫攻击，一种名为检查点抑制的新型免疫疗法可以通过阻断肿瘤细胞表面分子或T细胞受体来刺激免疫系统攻击癌细胞。研究者Gajewski等人决定检测检查点抑制剂靶向作用PD-L1的效果，PD-L1是一种在多种类型癌细胞表面上大量存在的配体。结合PD-L1的单克隆抗体可以阻断T细胞表面的PD-1受体，从而使得机体免疫反应可以优先抵御肿瘤细胞；当利用靶向作用PD-1的抗体治疗Taconic小鼠时，其就可以明显改善小鼠对肿瘤的反应，甚至当结合来自杰克逊小鼠粪便移植的疗法时，小鼠会表现更好一些；这就表明，机体微生物组和免疫疗法或可共同作用来抵御癌症，而且当研究者将富含双歧杆菌的饮食疗法同抗PD-1疗法结合时，小鼠机体的肿瘤就会消失。# \! ?% I) l5 o& a$ j
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如今，研究者Gajewski的研究团队正在研究接受检查点抑制剂疗法后人类机体的肠道微生物群落的表现情况，从而就可以更好地理解哪种细菌和机体健康的积极结果直接相关；研究者设计了一种临床试验，即将双歧杆菌补充剂给予接受抗PD-1疗法Keytruda的癌症患者进行治疗，Keytruda疗法可以靶向作用T细胞表面上的免疫受体PD-1。# w" \  `/ a2 _  V  E! g0 J9 ^8 p

& P7 [0 j# O. x5 D与此同时，来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）的研究者Zitvogel正在带领其团队调查微生物组和另一类名为CTLA-4的检查点抑制剂，该抑制剂包括黑色素瘤疗法“伊匹单抗”（Yervoy），研究者发现，相比机体中微生物组未改变的小鼠而言，抗生素治疗小鼠及无菌小鼠体内的肿瘤对靶向CTLA-4的抗体疗法反应不佳；特殊的拟杆菌属和肿瘤的T细胞浸润直接相关，同时给予抗生素治疗及无菌小鼠喂食脆弱拟杆菌可以改善小鼠对免疫疗法的反应。) P5 @. e7 T! i. C1 p7 P( h: S
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" n6 X0 j/ Q- ~1 V6 K然而检查点抑制剂并不是唯一的癌症疗法，其治疗效应可以被微生物组所调节；研究者Trinchieri就发现，一种结合抗体抵御携带CpG寡核苷酸的白介素10受体的免疫疗法可以有效治疗微生物组未发生改变的小鼠；基于铂的化疗方法乐沙定（Eloxatin）可以有效治疗微生物组完整的小鼠，而Zitvogel的研究团队则发现，化疗制剂环磷酰胺主要依赖于机体的微生物群落来发挥作用。  Y0 f3 Y; ^- _1 O! Z0 [+ L' S

0 X  k' G5 h3 p( {尽管微生物组影响疗法效应的机制目前并不清楚，但研究者推测机体的免疫系统或许就是其中不可缺少的一环，比如环磷酰胺可以刺激机体产生两种类型的辅助T细胞：辅助T细胞1和辅助T细胞17，研究人员发现，在微生物组未发生改变的小鼠机体中，环磷酰胺可以通过干预肠粘膜来发挥作用，从而促进细菌逃到肠道外部的淋巴组织中，在淋巴组织中细菌可以刺激机体产生辅助T细胞1和辅助T细胞17，当研究者将致病性的T细胞17转移到抗生素治疗的小鼠机体中时，小鼠对化疗的反应会被部分恢复过来。
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' a2 C  j5 Q/ M) {6 }) _5 ?% ]微生物组的修饰/ A  H! l, }+ U& J1 B

' m+ _% ]5 F( w$ ~: O% h如今，微生物组和癌症之间的关联变得越来越明了，研究者们也在思考如何去调节病人i的微生物群落来改善患者对疗法的反应和预后情况，一旦研究者在分子水平上搞清楚到底发生了什么，那么他们或许就可以制定出新的治疗策略。尽管研究者成功鉴别出了对微生物特殊有益的改变，然而重塑微生物组却并不简单，因为我们目前并不是完全能够理解微生物组的复杂性。: m& B$ ^% j6 ^6 M: z

, t% n( h& }$ @* h' }9 H7 w9 D) Q对癌症中微生物组的研究目前还处于早期阶段，如果将一种类型的微生物加入到个体的肠道中或许并不足够，研究者们或许也会学习如何利用病人特异性的微生物或抗生素组合来给予病人合适的剂量进行治疗；2016年2月，一项来自芬兰和中国研究人员的研究结果表明，一种被称之为Prohep的益生菌混合物或可降低小鼠机体肿瘤尺寸高达40%，而这或许是通过促进小鼠肠道中的抗炎性环境所实现的。如果这是真的的话，那么对于人类而言，我们就可以通过调节机体的肠道微生物组成来改变疾病的进程。