Nature子刊: 一种通用抑制抗药物抗体的免疫耐受性疫苗粒子

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Nature子刊: 一种通用抑制抗药物抗体的免疫耐受性疫苗粒子
6 q% {/ ]3 t1 E( H2 W: ^% q' n' {来源： X-MOL / 作者： / 2016-08-22
3 C- G1 @8 w0 u# s蛋白质药物通常有潜在的免疫原性，可能会诱导人体产生抗药物抗体（antidrug antibodies, ADAs）。ADAs会降低药物的疗效，更严重的会引起过敏反应，与内源蛋白交叉反应，甚至威胁生命安全。例如，聚乙二醇化尿酸特异性酶Pegloticase，它可以催化尿酸氧化为尿囊素，用于慢性痛风的治疗。该药会在90%的患者中会产生ADAs，这会降低药效并引起过敏反应。因而，防止ADAs的形成不仅能降低新药后期临床的失败率，而且能提高上市药物的安全性及功效。
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3 E' {0 Z0 @6 c: d( `1 _3 b8 K一些ADAs的实例。图片来源：slideshare.net
% h9 \. z( B% D9 ?, M0 G3 g& c来自于美国Selecta Biosciences公司的Takashi Kei Kishimoto团队之前报道过包含雷帕霉素（rapamycin）和抗原的纳米粒子能够引发持久的抗原特异性免疫耐受性（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, 112, E156）。近日他们最新报道了一种仅包含有雷帕霉素的合成纳米疫苗粒子（SVP-Rapamycin），它可以与任何抗原共同注射，并且产生免疫耐受性。这种方法可以作为抑制ADAs的一种通用方法，即不需要为不同种类药物调整纳米粒子，也不需要改变药物本身的用量或是疗程。相关成果已发表于Nature Nanotechnology上。（Improving the efficacy and safety of biologic drugs with tolerogenic nanoparticles. Nature Nanotech., 2016, DOI: 10.1038/NNANO.2016.135）& u2 |1 h1 |( U3 s( L8 Z
  
4 h  D0 V' N! X2 w& f* bTakashi Kei Kishimoto毕业于哈佛大学，专攻免疫学，在Nature、Science、Cell、The England Journal of Medicine等期刊发表过多篇论文，现为Selecta Biosciences的首席科学官。
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$ L8 v6 @! ~2 w, e) X* o: G(a) SVP-Rapamycin 及抗原示意图。(b)和(c) 在啮齿动物和灵长类动物内可阻止ADAs的生成。图片来源：Nature Nanotech.
/ q2 j6 E$ o  c1 X5 eSVP-Rapamycin是将免疫调节药物雷帕霉素包裹于PLGA（聚乳酸-乙醇酸，通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典）粒子中形成的。研究人员首先以钥孔血蓝蛋白（key limpet hemocyanin，KLH，一种有高度免疫原性的蛋白大分子）为例，当将KLH与SVP-Rapamycin同时注射到小鼠、大鼠及长尾猕猴体内均可抑制抗KLH抗体的生成。接着，他们又以pVOA（以微粒形式存在的鸡卵白蛋白）为例，证实有同样的效果。6 ^. P( E5 X% q
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抗原特异性的免疫耐受性。图片来源：Nature Nanotech.
; o1 J% `$ M8 j' w% W$ {9 n( u: ?接着，研究人员采用SVP-Rapamycin与单独的雷帕霉素及药物methotrexate的对比实验，得出SVP-Rapamycin阻止ADAs产生的方式是免疫耐受而非免疫抑制，并且是抗原特异性的免疫耐受性。但是单独的雷帕霉素却没有这个效果。这种耐受性得益于纳米粒子中包裹的纳巴霉素以及共同注射的抗原共同作用。
4 \  x, _& u9 W8 r) t研究人员进一步阐明了机理：这种方法能引发免疫耐受性树突状细胞，增加抗原特异的调节性T细胞，并能阻止抗原特异CD4+T细胞和B细胞的激活。
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将Adalimumab与SVP-Rapamycin共同皮下注射入关炎节模型的小鼠内，能够引发对Adalimumab的耐受性，并能阻止关节炎的发生。图片来源：Nature Nanotech.
5 Z, y1 W( x* W# K4 S* [6 _最后，他们将SVP-Rapamycin辅助疗法应用到特定的疾病中。例如，向尿酸酶缺失的小鼠静脉共同注射SVP-Rapamycin和Pegloticase，可以反复地注射Pegloticase而不产生ADAs，同时能持续减少尿酸的浓度。另一个实例是将Adalimumab（一种通过皮下注射治疗风湿性关节炎的单克隆抗体药物），与SVP-Rapamycin共同皮下注射入关炎节模型的小鼠内，能够引发对Adalimumab的耐受性，使Adalimumab药代动力学正常化，并能阻止关节炎的发生。
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