Science突破：让CAR-T更“持久”(ZT)

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       10月27日，发表在Science杂志上题为“The epigenetic landscape of T cell exhaustion”的论文中，Dana-Farber 癌症研究所、哈佛医学院、加州大学伯克利分校等机构的科学家们发现，在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能够有效对抗感染或癌症的T细胞，“耗竭（exhausted）”T细胞受一组不同的分子回路（molecular circuits）控制。. [# K  U* O: M% ]  c0 W
    这一研究结果提出了增加CAR-T疗法持久力的一种途径。* }" f- f: ~  ^$ }  \; M7 \

5 R! o" v0 s- e( N) O9 G“耗竭”T细胞究竟是什么？( o6 i/ G" K+ e( I! z
    多年以来，科学们一直知道，与完全致力于对抗疾病的功能性T细胞相比，“耗竭”T细胞有着不同的基因模式。但两者之间这些差异的实际程度仍不清楚。其中，一个比较明显的区别是，“耗竭”T细胞会表达PD-1。这一分子能够发挥“刹车”功能。研究发现，利用检查点抑制剂阻断PD-1能够修复这类T细胞的癌症杀伤“热情”。$ X* v: P  _/ U' f
    这一研究的共同通讯作者Nicholas Haining说：“耗竭T细胞表现出了各种各样的功能缺陷。它们没有‘火力’摧毁癌症或病毒感染细胞。我们思考的问题是，究竟耗竭T细胞代表的是一种不同类型的T细胞，还是它们只是功能性T细胞的‘昏睡’版？”% H2 p* F. B2 _0 ^/ k
     借助慢性感染小鼠模型，研究人员利用一种称为ATAC-seq的新技术描绘了耗竭CD8+T细胞和功能性CD8+ T细胞的基因组调控区。结果发现，耗竭T细胞和功能性T细胞基因组这一区域的“景观”从根本上是不同的。这表明，两种类型的细胞使用不同的“路线图”控制它们的基因活性。
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改善CAR-T疗法
: ^' i6 }! ?' d, ]4 w/ k' n2 B     随后，研究人员测试了，是否删除（借助“魔剪”CRISPR/Cas9技术）一段刺激PD-1产生的调控区，会降低这一蛋白的表达。结果证明，答案是肯定的。研究者们认为，这一研究结果有望为改善CAR-T疗法提供可能。
) K$ a* B. f, `0 a    CAR-T技术目前的一个不足是，回输到患者体内后，T细胞倾向于变成“耗竭”状态。结合这一研究，科学家们在设计CAR-T细胞时，还可以删除导致PD-1或其它“耗竭基因”过度表达的遗传线路（genetic wiring）。这一改进有望让CAR-T更加积极的、持久的攻击肿瘤。+ Z" b  i7 M& h& b$ k9 B3 ?& Q2 ?

, ~2 p. x: u7 J% J3 |同日另一篇Science( f% |1 l1 V  d# K
       同日，发表在Science杂志上另一篇题为“Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade”的论文中，来自宾夕法尼亚大学、Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院等机构的科学家们调查了阻断PD-1检查点能否重塑（rewired）“耗竭”T细胞，使它们从表观遗传学的角度，更像功能性T细胞。结果发现，虽然功能获得（gain of function）确实短暂发生了，但表观遗传学方面很大程度上是未改变的。
0 d& D' M- D/ t* ]1 F     Haining认为，这表明，检查点阻断所带来的益处，是来自于“耗竭”T细胞的短暂复苏，而不是它们状态的永久性改变。“我们需要绘制耗竭T细胞和功能性T细胞调节区的综合地图。这将帮助T细胞成为更加有效的癌症杀手。”他说。+ K; n  A* h+ L1 I( y
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8月2篇Nature重要研究成果
8 {6 V# q5 w5 B" D     关注免疫疗法的小编注意到，今年8月，Nature杂志也在同一日发表了两篇“耗竭”T细胞相关的重要成果。在题为“Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy”的论文中，来自埃默里大学医学院的科学家们发现，耗竭T细胞可以被分为两组：一组在病毒感染的小鼠接受PD-1阻断抗体治疗后，能够爆发式地增殖；另一组则缺乏这种增殖的能力。3 \4 {- ]  d1 F$ W$ O
     研究人员还发现，一种叫做TCF1的基因对小鼠中PD-1响应T细胞（PD-1-responsive T cells）的产生和维护非常重要。PD-1响应T细胞具有与记忆T细胞或干细胞样（stem-like）细胞相似的分子特征。此外，科学家们还对多个PD-1响应T细胞表面的共刺激分子和受体进行了分类，它们可能会成为药物靶点。[详细]
& o5 Z' z/ H: L4 \       在另一篇题为“Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection”的论文中，中国科学家小组定义了一种新的CD8＋T细胞亚群。研究证实，在慢性病毒感染期间，Id2/E2A轴驱动病毒特异性CD8 T细胞分化为不同的CXCR5+和CXCR5-亚群。2 s0 O# o6 B6 h
     CXCR5-CD8+ T细胞位于T细胞区（T cell zone），受严重原位抑制性微环境的影响，表现出严重的耗竭（exhaustion）。相比之下，CXCR5+CD8+ T细胞会迁移到B细胞滤泡中。这一区域的抑制性微环境较弱，有效防止了这类细胞效应器功能的快速损失。考虑到慢性病毒感染和癌症之间很大程度上共享了T细胞耗竭机制，这项研究可能为癌症免疫疗法带来新的曙光。[详细]
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参考资料：# z/ e3 {0 ~, d: S+ S
Sciencedaily：Research into basic workings of immune system points to way of improving therapies for cancer