Science突破：让CAR-T更“持久”

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10月27日，发表在Science杂志上题为“The epigenetic landscape of T cell exhaustion”的论文中，Dana-Farber 癌症研究所、哈佛医学院、加州大学伯克利分校等机构的科学家们发现，在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能够有效对抗感染或癌症的T细胞，“耗竭（exhausted）”T细胞受一组不同的分子回路（molecular circuits）控制。7 k9 P( W9 h& S/ }7 @# d/ \- c/ @0 `
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这一研究结果提出了增加CAR-T疗法持久力的一种途径。4 [4 Q& O  C5 D, n3 b) a* R
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“耗竭”T细胞究竟是什么？
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多年以来，科学们一直知道，与完全致力于对抗疾病的功能性T细胞相比，“耗竭”T细胞有着不同的基因模式。但两者之间这些差异的实际程度仍不清楚。其中，一个比较明显的区别是，“耗竭”T细胞会表达PD-1。这一分子能够发挥“刹车”功能。研究发现，利用检查点抑制剂阻断PD-1能够修复这类T细胞的癌症杀伤“热情”。$ z1 O" B. s$ b. C

/ L( ^5 o8 L  g  ^; O/ a) {这一研究的共同通讯作者Nicholas Haining说：“耗竭T细胞表现出了各种各样的功能缺陷。它们没有‘火力’摧毁癌症或病毒感染细胞。我们思考的问题是，究竟耗竭T细胞代表的是一种不同类型的T细胞，还是它们只是功能性T细胞的‘昏睡’版？”, I2 ?5 I: l  p" R- v

, b( u+ w5 ]! [0 E: K8 L借助慢性感染小鼠模型，研究人员利用一种称为ATAC-seq的新技术描绘了耗竭CD8+T细胞和功能性CD8+ T细胞的基因组调控区。结果发现，耗竭T细胞和功能性T细胞基因组这一区域的“景观”从根本上是不同的。这表明，两种类型的细胞使用不同的“路线图”控制它们的基因活性。7 ?3 G  q. d/ J# v. w
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改善CAR-T疗法
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随后，研究人员测试了，是否删除（借助“魔剪”CRISPR/Cas9技术）一段刺激PD-1产生的调控区，会降低这一蛋白的表达。结果证明，答案是肯定的。研究者们认为，这一研究结果有望为改善CAR-T疗法提供可能。) e' U( l3 [( p# u5 m; W9 ^- t- h

. n4 T  f9 @3 h1 q4 A! v* xCAR-T技术目前的一个不足是，回输到患者体内后，T细胞倾向于变成“耗竭”状态。结合这一研究，科学家们在设计CAR-T细胞时，还可以删除导致PD-1或其它“耗竭基因”过度表达的遗传线路（genetic wiring）。这一改进有望让CAR-T更加积极的、持久的攻击肿瘤。) g# Z) z3 [# S: J! F. O
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同日另一篇Science
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) g9 Y; a: W+ u: Q6 I同日，发表在Science杂志上另一篇题为“Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade”的论文中，来自宾夕法尼亚大学、Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院等机构的科学家们调查了阻断PD-1检查点能否重塑（rewired）“耗竭”T细胞，使它们从表观遗传学的角度，更像功能性T细胞。结果发现，虽然功能获得（gain of function）确实短暂发生了，但表观遗传学方面很大程度上是未改变的。2 L) v% a8 @0 ]( N
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Haining认为，这表明，检查点阻断所带来的益处，是来自于“耗竭”T细胞的短暂复苏，而不是它们状态的永久性改变。“我们需要绘制耗竭T细胞和功能性T细胞调节区的综合地图。这将帮助T细胞成为更加有效的癌症杀手。”他说。
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8月2篇Nature重要研究成果
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关注免疫疗法的小编注意到，今年8月，Nature杂志也在同一日发表了两篇“耗竭”T细胞相关的重要成果。在题为“Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy”的论文中，来自埃默里大学医学院的科学家们发现，耗竭T细胞可以被分为两组：一组在病毒感染的小鼠接受PD-1阻断抗体治疗后，能够爆发式地增殖；另一组则缺乏这种增殖的能力。0 h7 H+ Q: |' W3 m- I" W1 Y- F
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研究人员还发现，一种叫做TCF1的基因对小鼠中PD-1响应T细胞（PD-1-responsive T cells）的产生和维护非常重要。PD-1响应T细胞具有与记忆T细胞或干细胞样（stem-like）细胞相似的分子特征。此外，科学家们还对多个PD-1响应T细胞表面的共刺激分子和受体进行了分类，它们可能会成为药物靶点。
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在另一篇题为“Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection”的论文中，中国科学家小组定义了一种新的CD8＋T细胞亚群。研究证实，在慢性病毒感染期间，Id2/E2A轴驱动病毒特异性CD8 T细胞分化为不同的CXCR5+和CXCR5-亚群。
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CXCR5-CD8+ T细胞位于T细胞区（T cell zone），受严重原位抑制性微环境的影响，表现出严重的耗竭（exhaustion）。相比之下，CXCR5+CD8+ T细胞会迁移到B细胞滤泡中。这一区域的抑制性微环境较弱，有效防止了这类细胞效应器功能的快速损失。考虑到慢性病毒感染和癌症之间很大程度上共享了T细胞耗竭机制，这项研究可能为癌症免疫疗法带来新的曙光。