“大神”Carl June深度长文：癌症免疫疗法，未来必定光明！

细胞之家

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  k' ]" r5 a$ \  m# }& V! c1 ^导读        # I/ P5 [+ K3 b; b  |  B8 s
近日，Cell Research杂志发表了“Cancer Immunotherapy”专刊，邀请了数位领域大牛从多角度对癌症免疫治疗进行了回顾和梳理，并对未来的发展方向作了展望。该专刊共包括了6篇重要的综述。本文中，小编将为大家摘编CAR-T疗法大牛、美国宾夕法尼亚大学Carl H June教授的深度好文。* s8 N* q% T7 \. T

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, M  G# _  z8 u8 X( L) I近年来，T细胞免疫疗法的发展为癌症治疗带来了新的希望。在这篇题为“Driving gene-engineered T cell immunotherapy of cancer”的综述中，宾夕法尼亚大学的Carl H June教授和Laura A Johnson系统回顾了过继T细胞免疫疗法的发展历史，重点介绍了TCR-T和CAR-T疗法的研究现状，以及未来需要克服的瓶颈。4 s% N5 O$ y. U. m- G" I$ @

0 D+ o7 b5 p$ u' ~* b打开大门的TIL疗法0 A% W. X% M- b5 M

6 j; }& m# Y+ f8 W3 v+ }2002年，发表在Science杂志上题为“Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes”的研究中，美国国家癌症研究所（NCI）Steven Rosenberg的研究小组利用从患者肿瘤中提取出的T细胞（肿瘤浸润淋巴细胞，TIL），经体外扩增回输到患者体内后成功治疗了转移性黑色素瘤。
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: c7 p$ s* L4 V4 c, O% m4 C8 K& M! q虽然这一成果是激动人心的，但TIL疗法却面临着一些的挑战：1）并不是所有的患者都有可切除的肿瘤；2）并不是所有可切除的肿瘤都有淋巴细胞；3）并不是所有淋巴细胞都具有抗肿瘤活性；4）即便是在肿瘤可切除，且含有具有抗肿瘤功能淋巴细胞的情况下，还需要很长时间扩增这类细胞到治疗水平，许多患者经不起这样的等待。
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此外，这类疗法还需要高成本的设备和经验丰富的操作者来培养和检测TIL。因此，即便有50%的客观缓解率，这类治疗策略仍然很大程度上被“闲置”了。
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TCR-T疗法带来的希望/ Q/ Y7 t5 ]! A* h" m

* w- D" I- H/ `  [7 _4 W2006，Rosenberg研究小组在Science杂志上发表了另一项重要成果（论文：Cancer Regression in Patients After Transfer of Genetically Engineered Lymphocytes）：首例成功的TCR工程淋巴细胞临床试验。( G8 n: g, x  T

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图1（来源：Cell Research）6 ?2 V+ N# f5 s4 l2 w. `' V

( Q! e6 Q# h, N& ]1 x6 p) N: c具体来说，研究人员将表达T细胞受体（T-cell receptor，TCR）的“改造版”淋巴细胞通过静脉注射回输到患者体内（图1）。参与试验的17名转移性黑色素瘤患者中，有2人出现了抗肿瘤响应。虽然这离治愈还很遥远，也比TIL疗法响应率低，但却证明了基因工程外周血（peripheral blood）T细胞确实能够在晚期转移性癌症中发挥作用。在该部分内容中，作者们围绕亲和力（Affinity）、治疗除黑色素瘤外的其它癌症等方面，回顾了近十年TCR-T疗法的研究进展（表3）。) @- I( J8 K+ j- Q1 h8 M
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表3（来源：Cell Research）  W6 @) G0 d- D
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CAR-T疗法“登场”
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虽然TCR-T细胞疗法确实在某些病例中被证明是有效的，但它也有许多限制性。举例来说，TCR对肿瘤抗原具有靶向亲和力，既能够识别细胞内抗原，也能够识别胞外抗原，但这种广泛的识别依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的存在。; l: i) [( y$ p9 ~( g
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区别于TCR-T细胞疗法，科学家们开发出的另一种工程T细胞疗法——CAR-T——不依赖MHC就能够高度特异性地靶向肿瘤抗原。【详细】
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& k% a6 K% h5 a5 D8 BCAR（chimeric antigen receptors，即嵌合抗原受体）的概念最初由Zelig Eshhar等科学家在1989年的一篇PANS中提出（论文：Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity.）。该综述中，作者们首先回顾了CAR结构的更新换代史（图3）。小编曾在《Nature综述：如何让CAR-T疗法驶向未来？》一文中详细介绍过类似内容【详细】。* X9 C/ u# R; S9 p% W& o

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图3：（来源：Cell Research）
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随后，他们介绍了靶向CD19的CAR-T疗法对抗血液学恶性肿瘤的“成功故事”、讨论了毒副作用细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）、CAR-T疗法在实体瘤中的应用、如何限制毒性等内容。
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  `8 a3 g7 t1 W. B8 O+ c5 ]9 j表4：（来源：Cell Research）" y4 v1 a+ ^, v3 g8 ?

8 v- Y& }9 W+ |4 s目前，在ClinicalTrials.gov网站上共有39个利用CAR-T细胞治疗实体瘤的临床试验（表4、图4）。其中，大部分疗法是靶向肿瘤相关自体抗原，包括HER2、GD2、cMET、EGFR、MUC1、EphA2、GPC3、CD133 和CD171；少数是靶向非肿瘤抗原（被认为是肿瘤生长和生存必不可少的），如VEGFR、FAP。
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) r; B( |/ L. W2 Z" o2 [4 ^- V4 k图4：（来源：Cell Research）: k$ Q5 P( V& V3 W/ }) e' N4 U
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4大途径降低毒性2 ]; P& U8 d( C. X' f0 T  `

8 b. q8 U9 u! w, r2 b+ \* T作者们在文中提出了4种降低CAR-T疗法毒性的方法。第一，限制接受治疗的持续时间：文中介绍了Carl H June小组开发的靶向间皮素CAR RNA电穿孔T细胞疗法（mesothelin-targeting CAR RNA-electroporated T cells therapy）。据悉，CAR RNA在体外产生，通过电穿孔进入患者T细胞。值得注意的是，利用此方法，CAR蛋白只能在细胞表面表达约7天。科学家们正在调查利用这一技术治疗表达mesothelin的实体瘤患者，包括胰腺癌、卵巢癌和间皮瘤。
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5 C- Y& g+ o. d' r# J第二，控制给药途径：使用局部瘤内CAR-T细胞注射。这背后的理论是，通过该途径给药，CAR-T细胞应该会“定位”在肿瘤部位，而不是像使用静脉注射途径给药一样会通过血液在体内传播。第三，降低剂量。第四，细胞自杀系统：小编曾在《Nature：要上市了？请让CAR-T更安全》一文中谈到过相关内容【详细】。这一综述中，作者们谈到了一些其它自杀机制。
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结论' H6 ?" U  Z5 Y& P4 ]+ B( o

$ v6 j% K5 g# C5 C$ v近期，工程T细胞免疫疗法发展的同时，癌症免疫疗法领域取得了巨大的飞跃，其中以检查点阻断抗体的“成绩”最为突出。阻断PD-1、CTLA4的多个抗体在临床试验中取得了成功，并已获批上市，用于治疗多种癌症类型。) x% V6 @( n9 x# g; m
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然而，目前，将基因工程T细胞应用于癌症患者临床治疗仍存在着一些问题。这是一个非常新的领域，研究人员和临床医生仍在学习这一治疗系统的生物学基础和应用规则。作者们认为，仅靠靶点的选择可能不足以预测毒性或疗效。其它需要考虑的因素包括基因递送的方法、体外刺激和培养T细胞的方法、T细胞的亚群等。所有这些细微的差别都能影响治疗的结果。2 I) e' l! }* U$ z& b* N: a% O& L

$ i: P" J9 N! i" S/ G& J2 X& K5 Q) v令人高兴的是，随着近期资金的涌入和科学家们对开发免疫疗法兴趣的增加，我们现在有更多的工具来对抗癌症，不管是单独使用，还是联合使用。包括化疗、放疗在内的传统疗法已被发现能够对这些新兴的免疫疗法起到协调增强的作用。文章的最后，作者们表示：有一件事是可以肯定的，癌症免疫疗法的未来必定是光明的（One thing is certain, the future of cancer immunotherapy is bright indeed.）。( y8 J1 W5 K5 l% k8 `

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* Z) o% i$ H  Q$ C小编推荐：% |* U* N$ h3 ^) ?% T' l

9 O- T( O2 D' L* r$ T最后，小编向大家推荐Cell Research专刊中的其它5篇免疫疗法综述，以及最新发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇新综述。
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; J) `0 d2 ?! ]9 b- _3 f- B1# Immune targets and neoantigens for cancer immunotherapy and precision medicine1 e5 E# V. ^( i
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在这一综述中，作者们讨论了癌症免疫疗法的近期进展以及鉴定新免疫靶点和新生抗原（neoantigen）的新策略。& u) Q0 {" {, \: z+ [. ]
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2# Immunotherapy against cancer-related viruses3 E# I4 _! ?2 g, w
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在这一综述中，作者们讨论了免疫疗法治疗病毒相关恶性肿瘤的现状及前景。
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  ]! \& E, S9 U$ X9 a3# Dendritic cell-based immunotherapy2 Y6 {* z* ~6 C! y+ _
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在这一综述中，作者们讨论了基于树突状细胞的免疫疗法——利用树突状细胞疫苗增强抗肿瘤免疫力。
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2 a7 [, N1 ?. `% f1 p$ B0 `* l& y4# Innate immune signaling and regulation in cancer immunotherapy
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在这一综述中，作者们讨论了如何通过刺激先天性免疫来促进T细胞活化和肿瘤浸润，强调了激活STING信号通路的重要性。
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' v& ~* S! Z2 n* C& ^5# Regulatory T cells in cancer immunotherapy5 T6 \% u7 H6 b2 g% E6 r5 k

0 H! |% c( A, @* k4 O6 Y在这一综述中，作者们讨论了调节性T细胞功能的分子基础、它们在肿瘤组织中的“行为”以及靶向调节性T细胞的策略。5 ~* b# H! N0 m2 A: O1 @# @5 U$ t

1 ?/ D7 G/ D3 \6 # Dynamic versus static biomarkers in cancer immune checkpoint blockade: unravelling complexity" b* i. g" r, r; Q9 s  i
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1月6日，在线发表于Nature Reviews Drug Discovery上的这一综述中，作者们讨论了癌症免疫疗法（免疫检查点阻断疗法）中的静态和动态生物标志物。
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推荐阅读：' A; Z; ^, e& p$ l% I" X1 @+ o$ @

: n8 E8 r" |/ E/ ^9 P+ p  _8 e" Z大牛Nature最新综述：为免疫疗法“挑大梁”，4大方向让CAR-T更“聪明”！8 C# N6 C+ H. ^+ v; x

) X; y% A/ I( G6 _* f再1篇！Nature综述：如何让CAR-T疗法驶向未来？（附临床靶点汇总、6大升级方向、安全性……）