今天的 RNA-based 疗法，犹如 1997 年的单抗

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今天的 RNA-based 疗法，犹如 1997 年的单抗% {9 Q$ l! \7 \
来源:生物探索 / 作者: / 2017-03-153 S0 G  u1 h/ l
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近年来，RNA-based 疗法在遗传病、罕见病领域的成效越来越显著。去年 9 月，FDA 批准了 Exondys 51（eteplirsen）用于治疗杜氏肌营养不良症，这也是首个经 FDA 批准用于治疗该疾病的新药，主要是通过修复 mRNA 的阅读框来部分纠正遗传缺陷。去年 12 月，FDA 批准了脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物 Spinraza（一种反义核苷酸）……
$ P4 g3 O6 C  Z( s) P6 H3 D% O势头强劲：RNA-based 疗法处在商业化临界点
! e" c) [. f, P0 D# `) q在过去的 7 年里，我们见证了 3 例反义寡核苷酸的获批，包括几个月前获批的 Exondys 51 和 Spinraza。首个小干扰 RNA（siRNA）疗法有望在下一年问世。) {8 D' @% j+ Z
近年来，包括《Nature Reviews Drug Discovery》在内的期刊均报道了多篇与 RNA-base 疗法相关的综述。许多作者表示，这些分子为对抗人类难以治愈的疾病提供了很大的希望。
0 t( |& }$ [0 O* f如今 RNA-base 疗法产品正逐步走向商业化，但要被整个生物制药行业广泛采纳可能还需要几年的时间。虽然具有强劲的势头，但这种疗法在商业上的成功并不能得到保证。; c( U. C8 _% T' [. x
RNA-based 疗法商业化是另外一回事。通常情况下，任何一种新药物被产业采纳都遵循 Gartner 炒作周期：一项新技术的发展，通常先是萌芽，接着是炒作，然后是幻灭，随着技术成熟，最后达到应用高峰。1 z' ?7 U9 d) b" _* t
在某种程度上，反义寡核苷酸甚至 siRNA 都已经过了“炒作”和“幻灭”阶段，例如 Vitravene 和 Kynamro 商业化的失败，以及 Genasense 和 Affinitak 后期临床的失败。2000 年诺贝尔奖获得者 RNA 干扰技术（RNAi）的出现，使资本转向投资更新、更耀眼的 siRNA 企业。. F+ l" [& ]6 f$ A4 R0 ?
今天的 RNA-based 疗法，1997 年的单克隆抗体$ |. Y! i3 G/ `2 s
通过单克隆抗体（mAbs）的商业化进程可以评估 RNA-based 疗法的进程。
& O' M7 A- L2 \- K/ u1997 年 Biogen 公司推出了利妥昔单抗（Rituxan），2001 年，利妥昔单抗成为了首个上亿美元的重磅抗体药物。在接下来的五年里，19 种治疗性单克隆抗体获得批准，其中包括阿达木单抗（Humira），该药物在 2012 年成为了全球最畅销的药物。
7 w( q1 b* q& S; Z: T9 c) O最初在杂交瘤细胞中发现的利妥昔单抗，在后 20 年中的商业化很成功。一种新疗法要成功商业化需要很长的时间，需要在全球范围内获得临床医生的意识和信任。
6 q5 x. b' p% a) C, K令人鼓舞的是，目前有相当数量的公司和项目积极布局反义分子领域，这种局势正如 20 年前的单克隆抗体领域。1997 年，大约有 20 家公司（包括 8 家跨国公司）开展了单克隆抗体试验。当前有 18 家公司（包括五大制药公司）在开发反义分子，共有约 130 项临床实验；16 家公司（包括赛诺菲、辉瑞、百时美施贵宝公司）正在 28 个临床项目中开发 RNAi 药物；7 个药物开发者，包括 Baxter 和辉瑞目前正在资助 10 个核酸适体药物的临床实验。
1 u4 x* o4 _. R' _, J4 O2 ^上述分析表明，如今 RNA-based 疗法的商业活动相当于 1997 年的单克隆抗体，才刚刚起飞。
1 q, f% M: A7 k7 o/ E: q) _. H& O相似却又很重要的区别) K) o/ j7 k2 K6 `& b. `) a# v: I
尽管 RNA-based 疗法和单克隆抗体的商业很相似，但两者也有很重要的区别。: }3 t3 X0 s6 @8 Q/ s: W
第一个是知识产权的保护。对于单克隆抗体，制造的复杂性给最初的创造者带来了障碍，也给二次创造者带来障碍。随后，生物仿制药立法要求必须具有可比性的临床表现而非化学当量，这给后继的竞争对手又带来了一道障碍。同时，立法的滞后给单克隆抗体带来市场垄断，这些远远超出了专利的保护。
; Q& \% m6 k, J# t- M与单克隆抗体相比，反义分子及 siRNA 需要更少的专利保护来应对仿制药的竞争。另一方面，寡化学的不断创新打开了新的专利前景。寡核苷酸的快速设计、发现、临床验证以及制造，意味着专利保护时间的丢失要比传统小分子要少。
/ {. h! w& T2 a另一个根本区别在于单克隆抗体和 RNA-based 疗法的治疗机制。抗体作用于细胞外的靶标，并且通过大面积的结合来提供特异性作用。RNA-based 疗法利用 Watson–Crick 的碱基配对原理，主要作用于细胞内的靶标，发挥作用是一个复杂的过程，涉及到细胞摄取、运输途径和酶。由于人类生物学很复杂，因而依赖于细胞内机制的 RNA-based 疗法具有较高的失败风险。# g4 q2 h( a8 g3 P  T2 J
更重要的是，RNA-based 需要避免网状内皮系统、穿过细胞膜以及找到退出体内机制的途径，这些限制了 RNA-based 疗法用于治疗肝、眼、关节以及中枢神经系统疾病。当然，这也给商业留下了很大的空间。! z0 E, Z# L+ p& O
以上谈及的这些因素都不是无法克服的，但是关于“RNA-based 将卷席世界”的观点应该缓缓。Spinraza 是商业上的一次成功，但即便如此，对于产业而言，成功还需要多次重复。
% a- Y0 r4 N$ ~RNA-Base 生物制药是一种相对较新的技术，且对慢性疾病和罕见疾病的治疗和预防来说，该技术非常有前景且应用越来越多，在未来 10 年这种疗法不会出现滑坡。
, o6 c3 G2 Z( N参考资料：The commercial tipping point
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