体外“迷你器官”将如何助力新药研发？

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体外“迷你器官”将如何助力新药研发？# ]- L7 [; b2 G9 i' k9 H
来源:药明康德 / 作者: / 2017-03-16
& q, |! O0 @: i0 `# D过去 10 年来体外细胞培养技术取得了快速的发展，现在，细胞培养已经不只是传统的平面培养模式，通过各种方式可以使细胞在体外也能形成三维结构。通过 3D 细胞培养技术，科学家们现在已经能够在实验室里制造出多种微缩版的人体器官，这包括肝、胰、胃、心、肾等等，这些“迷你”器官在体外模拟疾病过程以及测试药物方面有着广泛的用途。近日，《Development》杂志以专刊的形式回顾了这一领域的最新发展。. \/ k; _0 [  M& p! Y# ?
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▲体外培养的“迷你”胃（图片来源：sciencemag）7 v- |2 ?* _& X* [0 q
这些在实验室中制造出来的“迷你”器官尽管非常小，但是在结构上可以模仿出许多脏器内部的精细结构，比如说肾脏内部的肾小管、大脑皮层的褶皱、以及小肠内部的粘膜和绒毛。不过，它们和真正的人体器官还有许多的不同之处，其中最重要的不同在于这些体外“迷你”器官缺乏血管，而血液对于人体器官的生长发育和正常功能都是必不可少的。因此，这些“迷你”器官只能永远处于“迷你”的状态，目前还无法培育出任何接近实际大小的体外器官。严谨的科学家们把这些体外培养的“迷你”器官称之为“类器官”，它们可以模拟器官形成的最早期的过程，同时可以用于研究诸如基因突变等因素如何影响正常器官的功能。
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▲体外培养的“迷你”脑（图片来源：sciencemag）
6 A- c' M4 c: R3 E目前的“迷你”器官培养技术主要使用干细胞，通过模拟人体发育的环境来诱导干细胞分化成一个器官内不同类型的细胞，并形成器官的基本结构。不过，干细胞的来源对于形成的“迷你”器官有很大的影响。一些科研人员使用多能干细胞，包括胚胎干细胞和从体细胞诱导而成的多能干细胞，这些细胞理论上能够分化成体内的任何一种细胞。由多能干细胞培养而成的“迷你”器官对于研究器官早期发育非常有用。比如说，在最近的一项关于寨卡病毒的研究中，科研人员研究了病毒对于“迷你”大脑的影响，发现病毒能够杀死神经前体细胞，从而减缓大脑发育，导致新生儿小头症的出现。
. A; g  o, W) U另外一些研究人员使用的是在各器官内发现的干细胞，通常这些干细胞能够在脏器受损时帮助修复。这些细胞在体外能够产生的“迷你”器官结构较为简单，但是它们仍然能够被用于研究器官的核心功能。通过这种方法产生的“迷你”肝、胃、小肠和胰等器官对于测试药物有很大的帮助。
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▲体外培养的“迷你”直肠（图片来源：sciencemag）
: v$ _8 o. j9 @6 s+ K8 O  K3 a3 i这些体外“迷你”器官中，“迷你”小肠已经在新药研发中证明了其实用价值。来自荷兰 Hubrecht Institute 的科学家们从囊性纤维化患者身上获取小肠细胞并在体外培养出了“迷你”小肠。当在这个“迷你”小肠上使用了一个 Vertex Pharmaceuticals 开发的新药后，小肠粘膜的对盐和水的吸收功能得以恢复，也没有引起炎症反应。在体外“迷你”小肠实验中取得的良好结果也使这个药物顺利进入了临床试验。不过，也有科学家对此表达了谨慎的看法。使用“迷你”大脑研究寨卡病毒的美国约翰•霍普金斯大学神经学教授明国丽博士认为，体外“迷你”器官缺乏免疫细胞，因此在筛选针对病毒的药物时，无法完全复制体内的真实情况。
! L$ O" N: j5 @" {- T% k那么体外培养的“迷你”器官能够用作器官移植呢？至少现在还不行，体外培养的“迷你”肝脏和小肠已经成功地被移植入小鼠体内并发挥正常功能。不过，对于人体来说，这些“迷你”器官还是太小了。科学家们正在寻找如何让这些器官长得更大的途径。美国辛辛那提儿童医院的 James Wells 博士表示：“我们离应用到人体器官移植可能至少还有十年的距离。但是，如果回到十年前，我根本无法想象我们现在能在培养皿内长出这些‘迷你’器官来。”
$ }" q5 p: }% o5 g我们希望这些体外“迷你”器官的研究能够迅速发展，早日造出更多更接近真实的仿真器官以造福更多患者。
8 Y+ L  k7 T3 c, \$ p. M4 x" r8 v参考资料：0 a5 \/ V4 R; u8 i
[1] Lab-grown mini-organs help model disease, test new drugs# m  ]7 j! _2 P# H" j
[2] A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids
" q( y$ E( x' ~. O5 A) W/ f[3] Using brain organoids to understand Zika virus-induced microcephaly1 [$ z8 k0 l: a5 ?6 U# C+ k1 ?- G/ k
[4] Pluripotent stem cell-derived organoids: using principles of developmental biology to grow human tissues in a dish
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