CAR-T细胞主要的技术瓶颈在哪里？

qinchuanniu

, j  L. P& D+ I* ~+ }8 b

- k8 A1 C( ^& v9 x4 E' @目前CAR-T细胞在血液病治疗应用较多，较成功，在构建针对实体瘤的CAR 分子和CAR-T或CAR-NK细胞时进展相对缓慢，主要的技术瓶颈在哪里？

剡溪兰客

个人认为：能够控制细胞因子风暴算一个，还有就是实体瘤机理太过于复杂，同一种肿瘤可能导致的机理完全不一样

riverdtang

实体瘤有血管滋养，结构复杂，靶点难找；CAR-NK的话NK细胞数量少，难转病毒

519797934

编辑后的T细胞难以增殖，靶点的选择，细胞因子风暴，产业化生产运输等都是问题

wzs1985

个人认为，如何让CAR-T细胞接触到实体瘤的肿瘤细胞才是目前最大的难点。血液病因为是静脉注射，所以直接接触。而实体瘤是一个相对封闭的环境。
& \; D. i. c, b/ T$ u0 r所以有人尝试在car-t上加入一个炎症趋化因子。

qinchuanniu

谢谢各位的回复，希望给更多的人参与讨论，通过交流共同受益。

安魂曲

肿瘤类型不同 标记不同   肿瘤类型相同  程度不同     程度相同 耐受不同    耐受相同 反应不同        剂量小无效  剂量大 反应太强难控制   

joesiezhao

挑战可总结为以下几点：8 H+ Y2 G: O% }" ~+ D, N
1、针对肿瘤的特异性靶点难以找到，容易造成脱靶，对本身正常脏器造成损伤
$ j( Z  {. r4 k5 N' D. |% k+ c2、细胞因子风暴，严重的CRS可造成患者死亡/ X2 ]# `+ [4 p* W
3、细胞的归巢能力，即进入实体瘤基质发挥效用的能力，以及在体内存活时间的长短，现在的car-T存活时间都较短

清水之殇

CAR-T细胞技术在实体肿瘤应用上的挑战总结为四点：
  c8 P# z4 a6 V! J靶点
6 M1 }( R% E6 \5 o4 }安全, @& L+ O8 o7 F, y' R, [3 p0 i
有效性$ p7 V( W, C6 q/ P4 F& D' `
产业化。
, J# Q* M3 J0 v# B" Z, r靶点为何难找?
# ]& C& D7 [  i. D3 C    由于正常细胞中也会表达TAA(Tumor-Associated Antigen)，而这也成为脱靶毒性的关键因素，从而也造成了最佳有效剂量难以达到的难题，都面临on target，off tumor。
! O' O" v/ l3 e    针对解决脱靶的途径有两个：  \3 v, H4 L' c6 w' H' `3 c
1、scFv的亲和力选择(关键) ;
. h2 w7 s: ^! Y0 V+ x* n+ f0 r2、抗原高级修饰(突破口);) W. F$ _- L6 m7 l8 v, k" F' `4 O( h
如何提高CAR-T安全性?
+ M% S7 _* E1 E3 d& z6 A5 ?    CAR-T可以在人体内大量增殖并长期存在，同时也会产生致死性淋巴因子风暴，如同一个硬币的两面，虽然对肿瘤杀伤效果很好，但也使引发了科学家对其安全性的担忧，目前在CAR-T安全性的改造措施常见有三种：
! p8 ]. H: b+ t1 L; Y: b引入自杀基因模式;
% F  G1 z3 z$ R  S, I' X  |2 ]4 aCAR-RNA电转模式;
2 \6 t5 I+ H" e' X; j" H受体激活模式。3 Y! g0 S0 f; [$ f* i+ z
如何提高CAR-T效率?5 \6 u6 g# P: V6 o+ R5 Q
    解决实体瘤治疗的有效性，不是简单重复CD19-CAR-T的故事就可以达到的，这里面遇到的难题不仅包括靶点，还有很多比如肿瘤微环境、血管、淋巴结的影响。! o; t5 A* m% d2 C1 a2 C/ ]5 n0 L8 Y
    长期以来，T细胞如何归巢，从而进入肿瘤内部，对癌细胞进行精准打击一直是个难题。 * {3 t$ m5 h$ B: K& Z# g+ q. l/ \
CAR-T能大量产业化吗?, M: S9 q' a# h
    复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍，比如美国Dendreon公司是首家获得FDA批准的细胞治疗产品临床应用的公司，它开发的Provenge最终失败的原因之一就是其复杂的制备程序和质控。
& V) X- o" U+ m) l0 G" A2 E    个性化的CAR-T制备技术导致高昂成本和庞大的质控要求，让CAR-T技术产业化困难重重。

gondobar

楼上@wuhuaguo88l回答的很好！