CAR-T细胞主要的技术瓶颈在哪里？

qinchuanniu

1 I; t# o$ X0 E# ?& i0 u: S, j% A" h3 J8 M) a& `: h% K2 _
目前CAR-T细胞在血液病治疗应用较多，较成功，在构建针对实体瘤的CAR 分子和CAR-T或CAR-NK细胞时进展相对缓慢，主要的技术瓶颈在哪里？

剡溪兰客

个人认为：能够控制细胞因子风暴算一个，还有就是实体瘤机理太过于复杂，同一种肿瘤可能导致的机理完全不一样

riverdtang

实体瘤有血管滋养，结构复杂，靶点难找；CAR-NK的话NK细胞数量少，难转病毒

519797934

编辑后的T细胞难以增殖，靶点的选择，细胞因子风暴，产业化生产运输等都是问题

wzs1985

个人认为，如何让CAR-T细胞接触到实体瘤的肿瘤细胞才是目前最大的难点。血液病因为是静脉注射，所以直接接触。而实体瘤是一个相对封闭的环境。
, e7 [$ M2 _, K, c: S# u  @所以有人尝试在car-t上加入一个炎症趋化因子。

qinchuanniu

谢谢各位的回复，希望给更多的人参与讨论，通过交流共同受益。

安魂曲

肿瘤类型不同 标记不同   肿瘤类型相同  程度不同     程度相同 耐受不同    耐受相同 反应不同        剂量小无效  剂量大 反应太强难控制   

joesiezhao

挑战可总结为以下几点：5 q. r7 X0 L; H! T& M* ~% S" ]  t  W
1、针对肿瘤的特异性靶点难以找到，容易造成脱靶，对本身正常脏器造成损伤
5 L; E4 Q0 n% I1 G* J% F2、细胞因子风暴，严重的CRS可造成患者死亡& R+ J" I$ j9 A% t5 L) z4 O
3、细胞的归巢能力，即进入实体瘤基质发挥效用的能力，以及在体内存活时间的长短，现在的car-T存活时间都较短

清水之殇

CAR-T细胞技术在实体肿瘤应用上的挑战总结为四点：
2 ?. P9 g! i% \( Y& z靶点
# Q7 k; S. H$ n' Z" N7 D; J安全
) f0 J) ]9 ]' E# a. u, U! i# ~% l有效性3 T9 U1 M3 ?+ T) K) g
产业化。
1 F3 _6 b; g6 @, Q靶点为何难找?
  f; x8 ]% [7 Z/ R3 Y    由于正常细胞中也会表达TAA(Tumor-Associated Antigen)，而这也成为脱靶毒性的关键因素，从而也造成了最佳有效剂量难以达到的难题，都面临on target，off tumor。' ]% t4 n1 M( H4 E& E  O2 F
    针对解决脱靶的途径有两个：
, p$ c9 N; r5 ]8 u4 F/ ?1、scFv的亲和力选择(关键) ;$ W* M. H5 O" m9 @3 l$ E9 ~
2、抗原高级修饰(突破口);
8 z9 \, v  n7 E5 ]" X5 Z; n如何提高CAR-T安全性?
) p  r; L+ Q+ }) |6 k    CAR-T可以在人体内大量增殖并长期存在，同时也会产生致死性淋巴因子风暴，如同一个硬币的两面，虽然对肿瘤杀伤效果很好，但也使引发了科学家对其安全性的担忧，目前在CAR-T安全性的改造措施常见有三种：
+ }+ R7 k6 p1 O, G# Q4 [引入自杀基因模式;
1 I$ ]4 Q0 ]5 J6 ICAR-RNA电转模式;% i. R7 J8 M$ e8 R, V# `
受体激活模式。
; k: K+ `# ?$ z' a/ K如何提高CAR-T效率?
  @* N! O# Q) Z1 k4 C    解决实体瘤治疗的有效性，不是简单重复CD19-CAR-T的故事就可以达到的，这里面遇到的难题不仅包括靶点，还有很多比如肿瘤微环境、血管、淋巴结的影响。
) H& o0 _2 u! f# i7 L) j' e    长期以来，T细胞如何归巢，从而进入肿瘤内部，对癌细胞进行精准打击一直是个难题。 % U; ]. o( @  s
CAR-T能大量产业化吗?
$ e9 [+ \, p8 J7 {' h9 F5 K    复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍，比如美国Dendreon公司是首家获得FDA批准的细胞治疗产品临床应用的公司，它开发的Provenge最终失败的原因之一就是其复杂的制备程序和质控。" X* b, n! [- |! M4 M$ {
    个性化的CAR-T制备技术导致高昂成本和庞大的质控要求，让CAR-T技术产业化困难重重。

gondobar

楼上@wuhuaguo88l回答的很好！