CAR-T细胞主要的技术瓶颈在哪里？

qinchuanniu

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+ U; n; E. c! D  Q. i目前CAR-T细胞在血液病治疗应用较多，较成功，在构建针对实体瘤的CAR 分子和CAR-T或CAR-NK细胞时进展相对缓慢，主要的技术瓶颈在哪里？

剡溪兰客

个人认为：能够控制细胞因子风暴算一个，还有就是实体瘤机理太过于复杂，同一种肿瘤可能导致的机理完全不一样

riverdtang

实体瘤有血管滋养，结构复杂，靶点难找；CAR-NK的话NK细胞数量少，难转病毒

519797934

编辑后的T细胞难以增殖，靶点的选择，细胞因子风暴，产业化生产运输等都是问题

wzs1985

个人认为，如何让CAR-T细胞接触到实体瘤的肿瘤细胞才是目前最大的难点。血液病因为是静脉注射，所以直接接触。而实体瘤是一个相对封闭的环境。) _4 W/ J& `0 F( A7 H* g! d4 ^
所以有人尝试在car-t上加入一个炎症趋化因子。

qinchuanniu

谢谢各位的回复，希望给更多的人参与讨论，通过交流共同受益。

安魂曲

肿瘤类型不同 标记不同   肿瘤类型相同  程度不同     程度相同 耐受不同    耐受相同 反应不同        剂量小无效  剂量大 反应太强难控制   

joesiezhao

挑战可总结为以下几点：
2 i' U  l4 E- R5 j9 C1、针对肿瘤的特异性靶点难以找到，容易造成脱靶，对本身正常脏器造成损伤" K+ S, i; D/ e
2、细胞因子风暴，严重的CRS可造成患者死亡
3 [) G: \* L: b) I1 z3、细胞的归巢能力，即进入实体瘤基质发挥效用的能力，以及在体内存活时间的长短，现在的car-T存活时间都较短

清水之殇

CAR-T细胞技术在实体肿瘤应用上的挑战总结为四点：
& `; y( G  w, f( u  u  e靶点( z/ n, }4 [( ?/ K- W1 {9 t0 N
安全* d* Z0 \; I, G7 c
有效性5 A1 F; Z! {9 t6 |
产业化。
2 U; m# S% ~( \靶点为何难找?, @7 L& [& j2 @) v
    由于正常细胞中也会表达TAA(Tumor-Associated Antigen)，而这也成为脱靶毒性的关键因素，从而也造成了最佳有效剂量难以达到的难题，都面临on target，off tumor。: P, y& _! p% e3 C( h
    针对解决脱靶的途径有两个：' {, u  a6 D1 R# }( y$ V# E, o9 o1 q- k
1、scFv的亲和力选择(关键) ;
' s; L5 S. o9 j, J5 `2、抗原高级修饰(突破口);& x+ N0 R5 I9 g) k1 m/ C; m5 V1 I
如何提高CAR-T安全性?+ f5 G0 L2 R) s0 b) C3 b
    CAR-T可以在人体内大量增殖并长期存在，同时也会产生致死性淋巴因子风暴，如同一个硬币的两面，虽然对肿瘤杀伤效果很好，但也使引发了科学家对其安全性的担忧，目前在CAR-T安全性的改造措施常见有三种：8 N: H' R1 c4 U: C
引入自杀基因模式;) Q; `7 J0 D" h' T
CAR-RNA电转模式;
: T$ k& i% e3 @" B$ b$ p# X7 W受体激活模式。
& m6 a: G0 Q3 y6 d如何提高CAR-T效率?
; ^8 Y$ t  |0 j    解决实体瘤治疗的有效性，不是简单重复CD19-CAR-T的故事就可以达到的，这里面遇到的难题不仅包括靶点，还有很多比如肿瘤微环境、血管、淋巴结的影响。9 _) ]! \7 c8 ]# S+ X
    长期以来，T细胞如何归巢，从而进入肿瘤内部，对癌细胞进行精准打击一直是个难题。 + v' X; D( u# E
CAR-T能大量产业化吗?2 R8 l8 R- I7 I$ Q( }# H" q
    复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍，比如美国Dendreon公司是首家获得FDA批准的细胞治疗产品临床应用的公司，它开发的Provenge最终失败的原因之一就是其复杂的制备程序和质控。: N% _- T, D2 J* C7 N
    个性化的CAR-T制备技术导致高昂成本和庞大的质控要求，让CAR-T技术产业化困难重重。

gondobar

楼上@wuhuaguo88l回答的很好！