Nature 打开神秘通路：利用 mRNA 结合蛋白对抗癌症

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Nature 打开神秘通路：利用 mRNA 结合蛋白对抗癌症
# d. I6 j5 x- s4 Y来源:生物通 / 作者: / 2017-07-04
' E" A  Y6 I: L) a* t早在 50 年前，科学家们就开始了针对真核起始因子 3（eIF3）的研究，研究人员发现当 eIF3 结合一组特异的 mRNAs，其选择性控制 mRNA 翻译的能力才会被开启。eIF3 与这些 mRNAs 结合打开了 eIF3 中的一个口袋，随后附着在 mRNA 的端帽上，触发了翻译过程。
! N, B+ u( A: }! w( ^$ I近期来自加州大学伯克利分校的研究人员发现这一通路中的新机制，指出一种有前景的新药物靶标可以控制了机体一小部分蛋白质的生成，而这些蛋白对于调控生长和细胞增殖至关重要。0 w/ z# q! t- u' X5 h5 H
如果癌细胞正在生成过多的 mRNA，你可以通过阻止癌细胞利用这一 mRNA 来生成蛋白质由此让它们停工。由于常规的翻译不会利用这一结合蛋白——并不是每个 mRNA 都利用该蛋白，你或许能够通过靶向它来获得更特异的抗癌效应。“对于我来说，就像发现了打开旧书桌中隐藏抽屉的一个秘密杠杆。这一书桌存在了大约 15 亿年，数十年来许多人一直在研究它，而我们发现了如何触动这一通路”，文章作者加州大学伯克利分校分子与细胞生物学、化学教授 Jamie Cate 说。" [+ M$ s, L4 B! O3 J
40 多年前提出的一个重要观点认为，所谓的起始蛋白必须结合每个 mRNA 末端的一个化学把手，通过蛋白质制造工厂——核糖体开始启动翻译。直到现在，eIF4E 都被认为是所有的 mRNA 的起始蛋白。# {7 A# G6 H: v) j! x7 m1 Q
“当细胞无法控制如何利用这一化学把手时，细胞会失去控制并致癌。直到现在，人们一直认为应归因于结合这一把手的 eIF4E。我们发现 40 多年来藏而不露的另一个蛋白，也结合了 mRNAs 末端的化学把手促进了翻译。它是 eIF3 的一个组件，一种叫做 eIF3d 的蛋白，此前从未将它与结合这一化学把手联系到一起，”Cate 说。
1 r# T2 j- r# x% F* X研究人员对 eIF3d 采用 X - 射线晶体学揭示出，当 eIF3 结合这一 mRNA 标签时必须发生结构重排，由此打开了这一秘密隔室。研究人员计划利用冷冻电镜开展进一步的研究定位开启这一隔室的真正触发器。6 i7 z$ @% M2 @2 g4 f; a
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eIF3d is an mRNA cap-binding protein that is required for specialized translation initiation4 n( h# p2 P3 ^8 j! ?% I, a