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（一）遗传背景及表型. c9 U5 Q0 a7 |2 v; n
hTERT基因为一单拷贝基因，全长40kb。该基因的开放阅读框编码1个相对分子量为127000的蛋白质，具有逆转录酶活性，能以端粒酶RNA组分（TERC）为模板合成端粒DNA。作为端粒酶的催化亚单位，hTERT被认为是端粒酶活性高低的限速调节因子。为了研究衰老和肿瘤发生中端粒酶的活性，Artandi[34,39]等用β-actin作为启动子建立了端粒酶催化亚单位Tert转基因小鼠。mTert在少数几个组织如乳腺、脾和小鼠胚胎成纤维细胞中的表达可使端粒酶活性升高。在小鼠胚胎成纤维细胞中，mTert的过表达延长了端粒的长度，但不能阻止培养诱导的复制阻滞，再次验证了长端粒的小鼠细胞对于以端粒缩短为基础的衰老发生没有保护作用，但可以阻止氧化应激诱导的早衰。mTert的过度表达没有改变造血干细胞的分化能力，也没有改变Ink4a/Arf-缺陷小鼠的癌症表型，但是增加了一部分老龄雌鼠自发性乳腺癌和乳房腺上皮瘤的发生，提示在Tert转基因小鼠中的Tert过表达可以促进自发性肿瘤的形成。在老年女性中也发现有相当比例的特发性乳腺上皮内瘤和浸润性乳腺癌发生同时伴随有端粒酶活性升高。这些数据表明在端粒储备充足的情况下，TERT的表达促进原发性癌症的发生。) }; T% [+ \: x: Y3 [9 u: h, d
* q6 Z% x! ^4 @7 b0 h) B( M9 G
（二）应用
! _7 J4 ?, m8 m6 U1. 运用于肿瘤研究
: E. P1 Z+ ^) P2 ]2 Z, B& uTERT蛋白是端粒酶的蛋白部分，其存在有助于修补和保持端粒的长度，在90%的癌症中被激活表达。在正常组织中，TERT仅在干细胞和祖细胞中表达，但其功能并不完全清楚。美国斯坦福医学院的Steven E.Artandi研究小组发现，激活转基因小鼠皮肤上皮细胞中的Tert蛋白，可迅速使毛囊发生由静止态向激活态转变，导致毛发的迅速增长。Tert蛋白的过表达导致毛囊膨胀区域干细胞的增殖，从而促进了这种转变，而且这种新功能并不需要端粒酶RNA部分（RNA部分可作为编码端粒生长的模板）的参与，其作用机制是一种独立于其促进端粒长度恢复的机制。该研究结果意味着Tert可通过一种非正常的途径激活静止干细胞[40]。
( w B) l! [: e! O# R2 |2. 研究K5-Tert小鼠: X4 `6 G* b3 b6 }
用牛角质素5作为启动子构建的端粒酶组织特异性表达的转基因小鼠（K5-Tert）具有正常的端粒长度，复层上皮表现出高端粒酶活性。与同窝对照鼠比较，在丝裂原刺激下，K5-Tert小鼠端粒酶的过表达增加了其基底部上皮细胞的增殖，促进了创伤愈合，但在给予化学致癌剂后易发生上皮癌。虽然由于自发性肿瘤的高发生率，这些小鼠的第一年死亡率有所增加，但如果只考虑年龄相关疾病引起的死亡的影响，它们的寿命还是延长了。) ^' F& ~+ _- W1 Q8 y$ q: H2 \
总之，这些数据表明端粒酶活性在肿瘤的发生中具有两个角色：一是稳定缩短的端粒，保护瘤细胞免于进入更危险的阶段；二是不依赖端粒长度而直接促进肿瘤发生。此外，Tert小鼠还可以用来分析端粒酶的易位表达对肿瘤发生和衰老的影响，可以用来构建其他的疾病模型以研究衰老相关疾病的端粒酶基因理论，以及用于抗端粒酶理论的研究。 |
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发表于 2009-11-24 09:28
发表于 2010-3-14 19:57
