Nature（自然）盘点中国科学家一周亮点文章

小麦

最近一期的Nature China刊发了新一期的Research Highlights文章，入选的有四篇生命科学领域的文章。
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. ?, d& R, F/ H上海生化所一篇《Cell Stem Cell》文章 首次建立大鼠iPS细胞系
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( }4 V8 x3 F! J3 X* C大鼠是历史上第一个被驯化用于科学研究的哺乳动物，用于科研已经超过150年。由于大鼠体型比小鼠大，手术操作方便。而且在生理上具有许多独特的特点，使得大鼠成为非常好的生物、医学、药物、营养、行为等方面研究的良好的模型，广泛应用于生物医药研究中。但是迄今为止，仍然没有大鼠多能的胚胎干细胞系成功建立的报道，而多能的胚胎干细胞是反向遗传学研究和制作疾病模型的重要工具。因此大鼠的遗传学研究以及用大鼠制作人类疾病模型的研究都远远落后于小鼠。, w7 r( R% O- e. U) [9 \
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5 k' F3 t) J0 v8 K6 X& b* P5 ?0 P2008年12月18日《细胞·干细胞》(Cell Stem Cell)提前在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所博士研究生廖婧和博士后崔春完成的关于建立和鉴定大鼠诱导多能干细胞(iPS细胞)的重要研究工作，该项工作是在生化与细胞所研究员肖磊博士指导下完成的。1 I) R3 n3 `1 ], |* d

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( `6 I2 `3 I+ ~" O0 ~& K在本项工作中，研究人员成功运用病毒表达转录因子把大鼠成体细胞成功地重编程到多能干细胞状态。从数百个形态类似胚胎干细胞的细胞克隆中，建立了22个类似胚胎干细胞的细胞系。经过进一步筛选、鉴定，最终获得两株符合多能干细胞标准的大鼠iPS细胞系。这些细胞系形态类似小鼠胚胎干细胞，具有跟小鼠胚胎干细胞类似的干细胞标记基因的表达，而且在体外和体内都具有向内、中、外三个胚层分化的能力。0 G+ f" w' V2 s$ i, @) p1 b  V( m+ E
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4 b' f2 W4 G6 O' e自从1981年小鼠的胚胎干细胞被建立后，公认的胚胎干细胞系被报道的哺乳动物只有小鼠、猴和人三个物种。其他哺乳动物，包括大鼠以及猪、牛、羊等，一直没有公认的胚胎干细胞系被报道。上述研究结果第一次原则性地证明了诱导多能干细胞(iPS)技术可以为这些历史上难以建立胚胎干细胞系的物种建立多能的干细胞系；而且这些多能干细胞有可能直接用于产生基因敲除动物和转基因动物。这个研究结果将会促进其他物种的诱导多能干细胞(iPS)研究和应用。
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$ S/ L! q" G0 v8 x+ n! \- h3 ^/ @# W这个工作得到了中科院上海生科院生化与细胞所、科技部发育与生殖重大科学研究计划的大力支持。
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9 r$ @% R1 E7 c+ U0 x! s中国协和医科大学一篇《Nature Genetics》文章 解析遗传性脱发4 A' x* k2 m* i" K# Y: ^7 n* Q

7 x6 l. `7 w6 a) E% Q$ Q- @2 a中国协和医科大学基础医学研究所，中国医科大学，英国邓迪大学，德国波恩大学等多国研究人员组成的研究团队发现了一种以前未知的由HR基因引导序列编码的小肽，其突变可降低小肽的功能进而引起一种罕见的遗传性脱发。作者认为，这一小肽为研发治疗人类某些类型脱发的药物提供了一个新的靶点。这一研究成果公布在1月4日《Nature Genetics》在线版上。/ X: |, J! Y7 ~5 |
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2 y+ s0 b1 H8 ?6 p+ k0 Z领导这一研究的是中国医学科学院张学教授，其早年毕业于中国医科大学临床医学，曾在日本国立癌中心研究所癌基因研究部研修，美国宾西法尼亚大学医学院遗传学系做博士后，美国哈佛大学医学院/麻省总医院做博士后，美国哈佛大学口腔医学院任Visiting Assistant Professor。现任中国医科大学细胞生物学研究所所长（兼），中国医科大学基础医学院医学基因组学教研室主任（兼）。中国医学科学院基础医学研究所—北京协和医学院基础学院医学遗传学系主任，中国医学科学院北京协和医学院院校长助理。
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) m: ^+ Q8 Y* i' j/ x6 S2 B! s其他通讯作者包括何春涤教授和英国Irwin McLean教授，研究经费资助的主要来源为国家自然科学基金重点项目和创新群体项目。- P# F- h) L+ g" t0 a& y; d

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1 Q( E" s3 _  a! g- t# s国外研究者在十年前已证明HR基因突变是导致先天性无毛症（一种罕见的脱发形式）的原因。先天性无毛症的患儿，一岁之内毛发就完全脱落且不会再生。Marie Unna遗传性稀毛症，简称为MUHH，是一种与先天性无毛症有关但病程不同的脱发形式。先天性无毛症呈常染色体隐性遗传而MUHH则表现为常染色体显性遗传。MUHH已经被定位到含有HR基因的一个较小的染色体区域，但还一直没在MUHH患者中发现该基因的突变。/ B" L, {- C+ C1 H. P0 P
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张学教授领导的国际联合研究团队发现，直接比邻HR基因编码区的引导序列（又称5’非翻译区，即5’UTR）编码一种由34个氨基酸组成的小肽（命名为U2HR），在来自不同国家的19个MUHH家系中存在影响U2HR功能的突变。有趣的是，张学教授实验室的研究结果提示，U2HR的功能是抑制HR基因自身的蛋白质合成过程，U2HR的致病突变却是引起HR蛋白量的增加。因此，HR蛋白水平必须维持在一定范围内才能阻止毛发脱落。
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) ?/ m7 [5 K' l0 _在U2HR发现MUHH致病突变的意义不仅仅在于揭示遗传性脱发的一种新机制，同时也证明基因非翻译区同样也可以是致病突变发生的主要部位。
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安徽医科大一篇《Nature Genetics》解析银屑病易感基因7 P6 x$ i1 v% d5 H

2 Q; t% p9 M8 I6 [3 O   由张学军教授领衔的安徽医科大学皮肤遗传研究团队采用全基因组关联分析研究方法，发现了与银屑（牛皮癣）病发病机制密切相关的LCE基因变异。这是我国科学家首次采用全基因组关联分析研究取得的成果，标志着我国银屑病易感基因研究达到世界领先水平。近日出版的今年第二期《自然・遗传》刊登了这项研究成果。 . E: t7 |6 G! D( a! l7 s9 [

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. w- u) U. Y( K) p  V3 s: B据悉，这项研究是在国家人类基因组南方研究中心、上海生物芯片国家工程中心黄薇研究员的密切协助下，联合全国30多家医疗机构共同完成的。 + d/ Q4 P3 b2 S7 E- G7 h

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该项研究通过对15000位中国汉族、维吾尔族银屑病病人和健康对照人群大样本全基因组关联分析研究，发现了与银屑病发病机制密切相关的LCE基因变异。这种基因的功能是编码表皮终末分化角质外膜蛋白，其变异可以增加银屑病患病风险。正常人皮肤表皮细胞更新一代需要28天，而银屑病患者只需要3天，患者表现为大量皮肤增厚、鳞屑脱落。由此可见，LCE基因变异与皮肤表面细胞更新速度异常有关。 : w3 m4 w0 g- c$ r0 f2 s, a
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全基因组关联分析研究是近年国际科学家研究复杂疾病易感基因的主要手段，被称为是继人类基因组计划、人类基因组单体型计划后的“第三次浪潮”。这项技术采用先进的高通量基因芯片技术，快速筛查样本，能精确揭示影响人类健康的重大疾病的基因变异。目前欧美国家利用这项技术已经发现了100多种重大疾病的易感基因。
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据专家介绍，银屑病易感基因的发现，对于揭示该病的发病机制，开展疾病预警、临床诊断及新药开发具有重大科学价值。- g7 B# N* \2 M4 j5 w

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中科院神经所一篇《Neuron》
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中科院神经所于1999年成立，成立以来，在所长，著名的神经生物学家蒲慕明博士的带领下发展迅猛，研究成果屡登国际权威杂志，特别是近两年来，更是在Science，Nature，Cell等权威性的期刊上频频发文章，进入09年，近期神经所的研究人员又发表了一篇神经学方面的重要期刊：《Neuron》文章。
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( X' J0 L" j. `/ b/ |- Z领导这一研究的是于翔博士，其2005年回国入选百人计划，其树突发育与神经环路研究组的主要研究领域为发育过程中起重要作用的细胞外信号神经活动、Wnt 信号、类固醇激素等)调节树突形态和突触功能的机制。" q6 z8 w. I) d5 N% {

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0 @* O& ~( o6 k6 @/ Q0 p于翔博士近期的工作表明，Wnt信号的传导分子β-catenin 蛋白，及由 cadherin，β-catenin 和 α-catenin 组成的细胞粘附复合物，是调节树突形态的重要介导物。在分离的海马神经元中增加细胞内 cadherin/catenin 复合物的含量可以增强树突的树状分支程度；相反，过表达 Ncad(intra)，一种可隔离阻断 β-catenin 功能的分子，则导致树突分支末端数目的减少，并且阻止模拟神经活动或激活 Wnt 信号传递所引起的树突形态发生的增强。实验结果还显示，模拟神经活动的增强(增加细胞外液钾离子的浓度，从而使神经元去极化)可以提高细胞培养液中的 Wnt 活性，显示神经活动可能调节 Wnt 的基因表达。
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而这篇文章则主要针对形态学与功能学的相互关系，神经环路发育需要形态学方面和功能上的改变，研究人员发现了提高神经活性之后，树突形态学和mEPSC (miniature excitatory post-synaptic current，微小兴奋性突触后电流)变化之间的相对应关系。并且发现β-catenin分子的过量表达，与通过降低mEPSC变化幅度一样，都能达到增加神经活性的作用。
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" m: _7 h7 s* ]9 h! Z! d, e- ]4 h更加重要的是，研究人员还发现β-catenin体内过表达能促进树突生长，减少mEPSC变化幅度，从而研究人员提出，这些数据证明树突形态学和单一刺激突触强度的同样变化也许都是避免神经元在神经环路发育过程中过于兴奋的一种重要机制。
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这项研究通过体内和体外研究，结合分子生物学、光学成像、电生理学等手段阐述树突形态发生的分子机制及其对突触功能和神经环路形成的影响，将更清晰地阐明树突发育和神经环路形成的分子机制，并将有助于对发育性神经疾病的理解。