G 蛋白信号转导 6 (RGS6) 的肝调节因子

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Redox Biol:G 蛋白信号转导 6 (RGS6) 的肝调节因子通过促进氧化应激和 ATM 依赖性细胞死亡来驱动非酒精性脂肪肝2 P4 P- @& Y7 i3 |" c# ]
1.        氧化应激
5 b( {6 W; m7 t: O+ e来源：本站原创 2021-09-26 10:270 _+ C& C5 f/ n" X
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最普遍的慢性肝病，其病理生理机制尚未完全阐明。7 O( K& Q+ e: u5 o! E. j! z7 s
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最普遍的慢性肝病，其病理生理机制尚未完全阐明。在这里，作者确定了 G 蛋白信号传导 6 (RGS6) 的调节剂，其在 NAFLD 患者的肝脏中上调，是肝脂肪变性、纤维化、炎症和细胞死亡的关键介质。肝脏RGS6高表达的人类患者表现出相应的高炎症负担、明显的胰岛素抵抗和肝功能差。% z6 p" X' _& W7 v
在小鼠中，肝脏特异性RGS6基因敲低在很大程度上改善了高脂饮食(HFD)驱动的氧化应激、纤维化重塑、炎症、脂质沉积和细胞死亡。RGS6缺失可维持线粒体完整性，恢复氧化还原平衡，改善脂肪酸氧化，并防止肝细胞胰岛素受体敏感性的丧失。
4 ?! T* [7 F: e7 q& j! h; q: CRGS6既可被ROS诱导，又可增加ROS的生成，是加剧氧化应激的关键放大节点。在肝脏中，RGS6 与 ATM 激酶形成直接复合物，这一过程由 RGS 结构域中的关键天冬氨酸残基支持，并且是驱动高脂血症依赖性 ATM 磷酸化的必要条件。在NAFLD患者的肝脏中，pATM和DNA损伤标志物(γH2AX)也升高，特别是在RGS6蛋白含量高的样本中。不出所料，RGS6基因敲低可以阻止高脂喂养小鼠肝脏中的ATM磷酸化。此外，缺乏ATM结合能力的RGS6突变体不能促进棕榈酸依赖性肝细胞凋亡，这表明RGS6-ATM复合物在高脂血症依赖性细胞死亡中的重要性。因此，抑制RGS6可能通过减轻氧化性肝损伤提供一种可行的方法来预防或逆转肝损伤。
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图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102105! Q3 }* G! J  U
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)描述了一系列肝脏疾病，从相对良性的非酒精性脂肪性肝(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者可能进展为肝硬化或肝细胞癌(HCC)。在全球范围内，NAFLD的患病率呈上升趋势，目前在25%左右。肥胖被认为是NAFLD的主要驱动因素，可导致相关氧化应激、胰岛素抵抗、慢性炎症和高脂血症导致肝细胞失调。同样，NAFLD在II型糖尿病(T2DM)患者中发病率较高。尽管在阐明NAFLD的机制和新疗法的识别和发展方面取得了进展，但发病率的高度多样化。进展和预测性生物标志物的缺乏阻碍了对抗NAFLD的发展。" K5 n( h2 E6 R  w2 r( C
毒性脂类的积累是NAFLD发病和肝脏脂肪酸代谢能力下降的关键因素。脂肪细胞的胰岛素抵抗可以通过增加对肝脏的FAs供应而起作用。过量的葡萄糖或果糖消耗可以进一步推动 FA 的形成。肝脏FAs在线粒体或过氧化物酶体中通过β氧化代谢，或通过酯化生成甘油三酯。无论来源如何，过量的FAs作为脂毒性物质的生成的底物，可发肝细胞应激反应的聚集、致癌基因组的不稳定性、炎症细胞因子的释放、凋亡和坏死细胞死亡级联反应的刺激以及驻留肝星状细胞的促纤维化激活细胞 (HSC)。
+ H/ @  h% H" bG蛋白信号转导因子6 (RGS6)的整体缺失可减轻酒精依赖性肝损伤。RGS6在肝脏中低水平表达，但可由酒精等肝毒性刺激引起。虽然最初被发现是一种g蛋白调节剂，RGS6还在G蛋白独立的细胞信号通路中发挥作用。
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图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.1021055 }: F7 m6 _+ P
在这里，作者确定RGS6是高脂血症依赖性肝功能障碍的关键介质。虽然在肝脏中正常低水平表达，但作者注意到NAFLD患者肝脏中RGS6显著上调，尤其是合并T2D和严重肝功能受损的患者。在小鼠中，RGS6在肝脏中的敲低足以防止HFD对肝脏完整性和功能的有害影响，从而有效地减少脂肪变性、纤维化和细胞损失，并促进肝脏再生。RGS6 敲低的保护作用可能源于 RGS6 对肝细胞和邻近肝星状细胞中几个关键机制的影响。7 u' ]1 k' s# b. c0 H/ V# Y
RGS6抑制肝脏疾病的潜在效用可能扩展到其他情况，因为作者注意到，在药物诱导的肝损伤中，RGS6在肝组织中显著上调，而且以前的数据确认RGS6是酒精诱导的肝脂肪变性的中介物。由于缺乏有效的治疗方法来恢复肝功能或减轻持续的肝损伤，所以阐明NAFLD发病机制的新机制为干预提供了额外的机会。（生物谷 Bioon.com）# C6 v6 L3 u6 t- ~9 [' X5 h7 D
参考文献
1 e3 G* [- N5 N3 O6 ~Tarun Mahata et al. Hepatic Regulator of G Protein Signaling 6 (RGS6) drives non-alcoholic fatty liver disease by promoting oxidative stress and ATM-dependent cell death. Redox Biol. 2021 Oct;46:102105. doi: 10.1016/j.redox.2021.102105. Epub 2021 Aug 28." q9 T0 F! |# J. u0 T4 R  x
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