Cell: RNA病毒的复制机制新进展

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4 ^4 x7 i0 l3 I9 n2 C. }! K8 M病毒是一种必须依靠宿主细胞才能存活的胞内寄生生物。它们必须不断地在宿主细胞上找到合适的位置，以保证它们能够持续不断地繁殖下去。但这反倒给科学家们提供了有关细胞功能的信息。现报道病毒有两千多种，可根据其基因组对其进行分类。其中，有类病毒被称为单正链RNA，其基因组可以直接翻译为蛋白质。这类病毒包括对人类有危害的（例如登革病毒，HCV和黄热病毒），对动物（口蹄疫病毒）和植物（烟草花叶病毒）有危害的。尽管这些病毒在基因组结构、宿主范围和形态学上迥异，它们都对宿主细胞的细胞质膜进行改造，成为适合自己生存的细胞器。Hsu 等在本文揭示了RNA病毒是如何选择宿主因子，使之成为带脂质的细胞器，从而适合于病毒复制。
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- H) _6 l* e$ H% j; C) y这些由病毒感染而重构的特殊细胞器多来自内吞体或线粒体膜，但多数来自分泌途径的膜腔，例如内质网、高尔基体和顺式高尔基网状系统。这些细胞器的确切功能尚不清晰，但已知单正链RNA病毒在复制过程中必须需要将RNA依赖的RNA多聚酶靶向并定位于膜内。这些专门化的改造后的膜，可以将病毒复制复合物进行压缩，以为病毒复制提供一个稳定的微环境。此外，有助于隐藏病毒RNA，以免被宿主细胞的免疫系统识别。! R7 c0 R* |$ P7 t" L/ G

' l( Y& ]2 F- Z* U科学家们对这么特殊膜的来源，已有比较一致的观点，但是在分泌过程中这些膜是如何形成的尚不清楚。例如RNA依赖的RNA多聚酶这种可溶性蛋白，是怎么样将自己锚定于这些细胞器的膜内的？我们对此过程的理解多缘于Gerorge Plalade等的电镜图，但是电镜图不能展示这些细胞器的动态本质 。每个膜结合的细胞器通过膜结合的囊泡主动交换分子。问题在于，这些分泌性细胞器是否作为一个静态分割开来的实体而存在，还是作为一种动态稳定的实体而存在？无论哪种状态，它们的膜和运输载体的动态交换，都不能逃避病毒的识别。
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Hsu通过研究宿主因子是如何调节膜运输的，揭示了三种不同单正链RNA病毒---柯萨奇病毒（CVB3）、脊髓灰质炎病毒（PV）和丙型肝炎病毒（HCV）形成复制机器的过程。研究表明，肠病毒蛋白3A是复制复合体内一种结合膜的组分，可以独挡一面，引起宿主胞质膜的重建。3A能够靶向高尔基体，在那里它可调节GBF1的活性（是细胞GTPase Arf1的鸟嘌呤交换因子）。生理状态下，GBF1和Arf1一道，使COPI和其它蛋白能被招募到膜，以调节分泌性膜运输。病毒感染时，GBF1和Arf1则被病毒“指派”去招募其它的细胞蛋白，以此有利于病毒复制，从而形成一种特殊的结构。" ~' w6 b7 B8 Y1 a; G

! Q% D) U  W+ ], ^+ M, D在这个过程中，其中一种被招募的蛋白是磷脂修饰酶，它可以催化磷脂酰肌醇-4-磷酸盐（PI4P）脂质的合成。该酶可以和CVB3或PV引起的另类细胞器膜产生联系，结合于复制复合物的蛋白上。新合成的PI4P脂体，反过来，可直接结合于病毒的RNA多聚酶，辅助将RNA多聚酶招募至膜，由此提供了一种增强病毒RNA合成的环境。去掉细胞中的PI4P脂体就会破坏病毒RNA的合成。2 p6 C! e3 E6 P- w7 `* m" J
当病毒感染加剧时，蛋白3A水平上升，有利于正在装配的病毒复制复合物定位于高尔基体来源的膜上。这就导致了病毒RNA和蛋白质的大量合成，由此形成一个正循环反馈通路。病毒对GBF1/Arf1的劫持，阻止了这些蛋白的正常功能（招募COPI），由此导致高尔基体逐渐被破坏，使宿主细胞的分泌途径得到削弱。Hsu等的研究清晰地描绘了病毒催生的细胞器的功能，及可以是病毒复制复合体更为紧凑，提供了一个富含脂质体的微环境，由此PI4P作为一个关键因子，增强病毒RNA的复制。4 V' i" J7 {4 `! }1 ]  B2 N
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他们的研究也表明，富集有PI4P的膜为HCV这些病毒的感染所必需。HCV和CVB3或者PV没有关联，因此人们猜想PI4P在病毒感染中的作用，是否所有RNA病毒的共同特性。有趣的是，一种在细胞质复制的正链DNA病毒，也可以重构宿主的细胞膜来为自己的复制服务。这种功能进一步说明一个富于脂质体的微环境，有助于病毒复制。4 l9 J/ E7 ^. e' Y$ X0 A

9 j+ M4 V- G& |/ r) ^7 bCVB3和PV都是裂解病毒，并非必需分泌性途径来逃避宿主细胞的杀灭。其它病毒例如HCV，则严格依赖分泌途径，因此难以想象它们的复制能彻底破坏宿主细胞的分泌途径。在慢性感染过程中，至少对HCV而言，病毒蛋白的表达水平低于体外细胞培养环境中的水平，此间病毒对宿主细胞的膜劫持，或者维护宿主膜的完整性，这两者之间保持了良好的和谐性。
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【来源】( R. H, v* [: p1 u4 M# Z8 w6 w
Viral Reorganization of the Secretory Pathway Generates Distinct Organelles for / g( G! f9 _7 Z/ r
RNA Replication) G2 A$ t. D: E2 W2 u# J
Cell, Volume 141, Issue 5, 28 May 2010, Pages 799-811,

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文章绕了一大圈，重点意思就这句：
  k: ^5 k/ o' N! o1 l! F% j2 o“单正链RNA病毒可以重构宿主的细胞膜来为自己的复制服务。这种功能进一步说明一个富于脂质体的微环境，有助于病毒复制”！

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哈哈，这个二楼回答的太绝妙了，一楼的兄弟以后不要忘了总结哈