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STM:没有“GPT”要坏事!中山六院团队发现促进结肠腺瘤癌变的重要代谢机制
5 Y+ ?5 t9 | z# o( G, O" h来源:奇点糕 2025-01-06 09:065 C. U: C6 Z( J8 Z7 y
在正常肠道发生进展期腺瘤,再到腺瘤向结直肠癌(CRC)恶变的过程中,结直肠组织普遍存在谷丙转氨酶1(GPT1)表达下调,且与患者不良预后相关,而正常情况下GPT1则会抑制CRC的发生发展。
8 ^& ^3 O% O' f" L中山大学附属第六医院梁振兴、康亮、兰平领衔的研究团队在Science Translational Medicine期刊发表了最新研究成果[1],揭示在正常肠道发生进展期腺瘤,再到腺瘤向结直肠癌(CRC)恶变的过程中,结直肠组织普遍存在谷丙转氨酶1(GPT1)表达下调,且与患者不良预后相关,而正常情况下GPT1则会抑制CRC的发生发展。6 g8 G+ M9 H* C% p
研究发现,GPT1被转录因子KLF4激活后可通过两条相互独立的代谢通路抑癌,一方面是增加酶依赖性α-酮戊二酸(α-KG)合成和抑制WNT信号通路,另一方面则是与叶酸循环中的亚甲基四氢叶酸脱氢酶(MTHFD1L)结合来干扰叶酸循环,研究者们还筛选出了可激活GPT1活性、以此抑制CRC进展乃至预防癌变的候选药物。
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论文首页截图$ N4 _, F/ E0 X V1 `2 z! H
相比那些在人体内悄然发生的癌变,结直肠癌从最初的肠息肉一步步进展,到进展期腺瘤直至真正癌变的过程,按说其实都可以通过肠镜检查去追踪和处理,但这只是一种表象,癌变过程中的很多问题目前仍然没说清楚,学界之前发现的主要是一些基因突变,例如KRAS和TP53突变的作用,而代谢层面还有大片大片的未知存在。
# z* a: y* R n3 K为了探索这些未知,中山六院研究团队此次先对6例CRC患者的正常肠粘膜、进展期腺瘤和癌变组织配对样本进行了RNA测序,从中筛选可能参与调控癌变过程的目标,由此找到了随着癌症发生发展,表达水平渐进式下调的GPT1,并证实它与患者不良生存预后相关。
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GPT1表达水平在肠道癌变过程中渐进式下调* Y$ s1 x2 S9 c- O9 f+ f
敲低CRC细胞的GPT1水平后,癌细胞的增殖速率显著上升,非常符合癌变时的表现;而敲除AOM/DSS诱导的溃疡性结肠炎癌变小鼠GPT1基因,则会使小鼠生存期显著缩短,肠道内的肿瘤数量和体积也都大幅增加,这都能充分证明GPT1缺失会促进CRC发生发展,反过来说,GPT1的存在就有着抑癌作用,而这肯定与它的生理功能有关。
$ t! g# K" l$ q1 G2 Y# g既然叫谷丙转氨酶了,GPT1参与的生理进程当然包括氨基酸代谢,研究者们就以此为线索展开了代谢组学分析,证实在CRC发生发展过程中,与GPT1表达下调同步发生的就有α-KG的减少,且既往研究显示,α-KG可通过抑制Wnt信号通路延缓CRC进展[2],所以GPT1催化转氨作用生成α-KG,可能就是它的抑癌关键点;细胞实验也证实,外源性补充α-KG能够部分抵消敲除CRC细胞GPT1带来的促癌效应。
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GPT1可通过增加α-KG生成,抑制Wnt信号通路以抑癌
9 `0 n N- d$ t; K& T/ o4 y但接下来,研究者们让CRC细胞过表达不存在酶活性的突变体GPT1(GPT1-Mut),发现也有相对偏弱的抑癌作用,这说明GPT1的抑癌途径还不止上面这一种,那其它机制大概率就是与某种蛋白结合并发生相互作用了,免疫共沉淀分析很快就找到了GPT1的结合对象MTHFD1L,GPT1会以此加速MTHFD1L的降解,干预叶酸循环从而实现抑癌。* r3 X, o1 e( B3 @ D2 b ]
而CRC细胞对GPT1的反制手段,就是下调能激活GPT1的转录因子KLF4表达水平,所以随着癌变进程深入,GPT1的表达才会渐进式下调,那外源性激活GPT1就应该有抗癌效果;在对超过2万种化合物的筛选中,研究者们找到了理想的候选药物poliumoside(中文又称为金石蚕苷),它也在实验中明确起到了激活GPT1以抑制CRC发生发展的效果,有望在未来用于CRC的治疗乃至预防腺瘤癌变。6 H) V1 A+ ?' Y& J
8 d/ F: u$ C0 |4 ]; B0 O2 m: m6 C) ^- p用候选药物激活GPT1可有效抑制CRC进展
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