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STM:没有“GPT”要坏事!中山六院团队发现促进结肠腺瘤癌变的重要代谢机制 [复制链接]

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发表于 2025-1-6 23:17 |只看该作者 |正序浏览 |打印
STM:没有“GPT”要坏事!中山六院团队发现促进结肠腺瘤癌变的重要代谢机制6 L% V; o% m! U, T3 Q
来源:奇点糕 2025-01-06 09:06% E* l; Y+ V& F
在正常肠道发生进展期腺瘤,再到腺瘤向结直肠癌(CRC)恶变的过程中,结直肠组织普遍存在谷丙转氨酶1(GPT1)表达下调,且与患者不良预后相关,而正常情况下GPT1则会抑制CRC的发生发展。
. E2 T8 C' O$ ?& c# N* U1 s中山大学附属第六医院梁振兴、康亮、兰平领衔的研究团队在Science Translational Medicine期刊发表了最新研究成果[1],揭示在正常肠道发生进展期腺瘤,再到腺瘤向结直肠癌(CRC)恶变的过程中,结直肠组织普遍存在谷丙转氨酶1(GPT1)表达下调,且与患者不良预后相关,而正常情况下GPT1则会抑制CRC的发生发展。1 z( _' w# n' W4 |5 F
研究发现,GPT1被转录因子KLF4激活后可通过两条相互独立的代谢通路抑癌,一方面是增加酶依赖性α-酮戊二酸(α-KG)合成和抑制WNT信号通路,另一方面则是与叶酸循环中的亚甲基四氢叶酸脱氢酶(MTHFD1L)结合来干扰叶酸循环,研究者们还筛选出了可激活GPT1活性、以此抑制CRC进展乃至预防癌变的候选药物。6 k/ C% C) Q- }  o, d

+ W; }, O! K# _8 T$ i9 @3 O论文首页截图! j! p& K2 d7 w' C! _5 ~& h( H1 d2 X
相比那些在人体内悄然发生的癌变,结直肠癌从最初的肠息肉一步步进展,到进展期腺瘤直至真正癌变的过程,按说其实都可以通过肠镜检查去追踪和处理,但这只是一种表象,癌变过程中的很多问题目前仍然没说清楚,学界之前发现的主要是一些基因突变,例如KRAS和TP53突变的作用,而代谢层面还有大片大片的未知存在。: ?. k+ h& N9 t" C/ H  G( F5 R
为了探索这些未知,中山六院研究团队此次先对6例CRC患者的正常肠粘膜、进展期腺瘤和癌变组织配对样本进行了RNA测序,从中筛选可能参与调控癌变过程的目标,由此找到了随着癌症发生发展,表达水平渐进式下调的GPT1,并证实它与患者不良生存预后相关。$ X% @, B, ?6 o* B& R) A5 \
& N1 e  ]' D5 n# V7 Z
GPT1表达水平在肠道癌变过程中渐进式下调
! T. b# i2 f6 p' \+ [敲低CRC细胞的GPT1水平后,癌细胞的增殖速率显著上升,非常符合癌变时的表现;而敲除AOM/DSS诱导的溃疡性结肠炎癌变小鼠GPT1基因,则会使小鼠生存期显著缩短,肠道内的肿瘤数量和体积也都大幅增加,这都能充分证明GPT1缺失会促进CRC发生发展,反过来说,GPT1的存在就有着抑癌作用,而这肯定与它的生理功能有关。
, T" O0 O7 z$ l/ m$ K+ J既然叫谷丙转氨酶了,GPT1参与的生理进程当然包括氨基酸代谢,研究者们就以此为线索展开了代谢组学分析,证实在CRC发生发展过程中,与GPT1表达下调同步发生的就有α-KG的减少,且既往研究显示,α-KG可通过抑制Wnt信号通路延缓CRC进展[2],所以GPT1催化转氨作用生成α-KG,可能就是它的抑癌关键点;细胞实验也证实,外源性补充α-KG能够部分抵消敲除CRC细胞GPT1带来的促癌效应。  l. w5 T! z  K

9 \" n' X' f# I8 sGPT1可通过增加α-KG生成,抑制Wnt信号通路以抑癌
2 Y6 x3 ?; c2 U! P; S) c但接下来,研究者们让CRC细胞过表达不存在酶活性的突变体GPT1(GPT1-Mut),发现也有相对偏弱的抑癌作用,这说明GPT1的抑癌途径还不止上面这一种,那其它机制大概率就是与某种蛋白结合并发生相互作用了,免疫共沉淀分析很快就找到了GPT1的结合对象MTHFD1L,GPT1会以此加速MTHFD1L的降解,干预叶酸循环从而实现抑癌。) f4 l  C6 Z( `: \- O# ]/ R
而CRC细胞对GPT1的反制手段,就是下调能激活GPT1的转录因子KLF4表达水平,所以随着癌变进程深入,GPT1的表达才会渐进式下调,那外源性激活GPT1就应该有抗癌效果;在对超过2万种化合物的筛选中,研究者们找到了理想的候选药物poliumoside(中文又称为金石蚕苷),它也在实验中明确起到了激活GPT1以抑制CRC发生发展的效果,有望在未来用于CRC的治疗乃至预防腺瘤癌变。
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9 x( A7 R9 @. U. f7 `! L# a用候选药物激活GPT1可有效抑制CRC进展+ o6 u. ]% `# f& {
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