STM：没有“GPT”要坏事！中山六院团队发现促进结肠腺瘤癌变的重要代谢机制

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STM：没有“GPT”要坏事！中山六院团队发现促进结肠腺瘤癌变的重要代谢机制6 m4 \6 p* Q9 C& n% P
来源：奇点糕 2025-01-06 09:06
. Z6 [- h6 w: F1 e& `1 a在正常肠道发生进展期腺瘤，再到腺瘤向结直肠癌（CRC）恶变的过程中，结直肠组织普遍存在谷丙转氨酶1（GPT1）表达下调，且与患者不良预后相关，而正常情况下GPT1则会抑制CRC的发生发展。
5 v2 b3 @, Z. p! Q4 Z中山大学附属第六医院梁振兴、康亮、兰平领衔的研究团队在Science Translational Medicine期刊发表了最新研究成果[1]，揭示在正常肠道发生进展期腺瘤，再到腺瘤向结直肠癌（CRC）恶变的过程中，结直肠组织普遍存在谷丙转氨酶1（GPT1）表达下调，且与患者不良预后相关，而正常情况下GPT1则会抑制CRC的发生发展。
# N5 O% p) q$ S: ^' L研究发现，GPT1被转录因子KLF4激活后可通过两条相互独立的代谢通路抑癌，一方面是增加酶依赖性α-酮戊二酸（α-KG）合成和抑制WNT信号通路，另一方面则是与叶酸循环中的亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD1L）结合来干扰叶酸循环，研究者们还筛选出了可激活GPT1活性、以此抑制CRC进展乃至预防癌变的候选药物。
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论文首页截图4 O) O3 G9 C( n4 l/ N
相比那些在人体内悄然发生的癌变，结直肠癌从最初的肠息肉一步步进展，到进展期腺瘤直至真正癌变的过程，按说其实都可以通过肠镜检查去追踪和处理，但这只是一种表象，癌变过程中的很多问题目前仍然没说清楚，学界之前发现的主要是一些基因突变，例如KRAS和TP53突变的作用，而代谢层面还有大片大片的未知存在。" L/ O4 X0 ^( m  B7 {( T. K
为了探索这些未知，中山六院研究团队此次先对6例CRC患者的正常肠粘膜、进展期腺瘤和癌变组织配对样本进行了RNA测序，从中筛选可能参与调控癌变过程的目标，由此找到了随着癌症发生发展，表达水平渐进式下调的GPT1，并证实它与患者不良生存预后相关。
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GPT1表达水平在肠道癌变过程中渐进式下调
- I! ~2 G" n7 T2 c! T7 G* B5 Y3 }( d敲低CRC细胞的GPT1水平后，癌细胞的增殖速率显著上升，非常符合癌变时的表现；而敲除AOM/DSS诱导的溃疡性结肠炎癌变小鼠GPT1基因，则会使小鼠生存期显著缩短，肠道内的肿瘤数量和体积也都大幅增加，这都能充分证明GPT1缺失会促进CRC发生发展，反过来说，GPT1的存在就有着抑癌作用，而这肯定与它的生理功能有关。
' [3 ^( A6 z( z9 H4 b- x# B既然叫谷丙转氨酶了，GPT1参与的生理进程当然包括氨基酸代谢，研究者们就以此为线索展开了代谢组学分析，证实在CRC发生发展过程中，与GPT1表达下调同步发生的就有α-KG的减少，且既往研究显示，α-KG可通过抑制Wnt信号通路延缓CRC进展[2]，所以GPT1催化转氨作用生成α-KG，可能就是它的抑癌关键点；细胞实验也证实，外源性补充α-KG能够部分抵消敲除CRC细胞GPT1带来的促癌效应。
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GPT1可通过增加α-KG生成，抑制Wnt信号通路以抑癌: r* B+ U% E, S: J; B9 [( j; a
但接下来，研究者们让CRC细胞过表达不存在酶活性的突变体GPT1（GPT1-Mut），发现也有相对偏弱的抑癌作用，这说明GPT1的抑癌途径还不止上面这一种，那其它机制大概率就是与某种蛋白结合并发生相互作用了，免疫共沉淀分析很快就找到了GPT1的结合对象MTHFD1L，GPT1会以此加速MTHFD1L的降解，干预叶酸循环从而实现抑癌。
9 x4 |! V0 ?9 w# R+ o而CRC细胞对GPT1的反制手段，就是下调能激活GPT1的转录因子KLF4表达水平，所以随着癌变进程深入，GPT1的表达才会渐进式下调，那外源性激活GPT1就应该有抗癌效果；在对超过2万种化合物的筛选中，研究者们找到了理想的候选药物poliumoside（中文又称为金石蚕苷），它也在实验中明确起到了激活GPT1以抑制CRC发生发展的效果，有望在未来用于CRC的治疗乃至预防腺瘤癌变。9 Q4 m4 s( r. Q3 z

: h# K9 d$ d6 R用候选药物激活GPT1可有效抑制CRC进展
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