聂静/陈宇鹏团队揭示细胞型朊蛋白促进慢性肾病新机制，并提出潜在疗法

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Science子刊：聂静/陈宇鹏团队揭示细胞型朊蛋白促进慢性肾病新机制，并提出潜在疗法3 Q& t4 a: ]- t+ X/ U' n
来源：生物世界 2025-04-22 11:164 O: z; Z4 {& f0 ]- r- @
，研究团队发现，慢性肾病（CKD）患者肾活检中的纤维化肾损伤区域中 PrPC 表达上调，主要在近端肾小管上皮细胞（PTEC）中。
! M( T4 G2 _5 v' I$ ?, b: Z! K南方医科大学南方医院肾病中心聂静团队与天津医科大学陈宇鹏团队合作，在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Condensation of cellular prion protein promotes renal fibrosis through the TBK1-IRF3 signaling axis 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。; s9 F8 _3 T5 W# [5 p0 A
该研究发现，肾脏 PrPC 蛋白水平在慢性肾病（CKD）患者及小鼠模型中均显著升高，该蛋白可通过相分离机制激活 TBK1-IRF3 信号轴，促进肾脏纤维进展。TBK1 抑制剂 Amlexanox 能够有效减缓疾病的发展，可作为肾脏纤维化的潜在治疗药物。
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. |$ G# q. O) `3 }/ t定位细胞型朊蛋白：封面图片展示了单侧输尿管梗阻的小鼠近端肾小管上皮细胞（绿色）内的细胞型朊蛋白（PrPC，红色），蓝色为细胞核。该研究发现，慢性肾病患者近端肾小管中 PrPC 表达上调，进而通过相分离形成凝聚物，激活促炎信号级联反应，引发近端肾小管上皮细胞和成纤维细胞的促纤维化反应，从而揭示了 PrPC 促进慢性肾病的机制。  T- ^' S- A+ m1 n
慢性肾脏病（CKD）是全球性重要公共卫生问题，有着较高的发病率和死亡率。肾脏纤维化是 CKD 进展至终末期肾衰竭的共同途径，其主要特征包括细胞外基质异常沉积，肾小管萎缩，间质慢性炎症等。尽管对肾脏纤维化的发病及机制已有广泛研究，临床上仍缺乏有效的治疗靶点及药物。* X8 {- J& Y/ o0 B# S
在这项最新研究中，研究团队发现，慢性肾病（CKD）患者肾活检中的纤维化肾损伤区域中 PrPC 表达上调，主要在近端肾小管上皮细胞（PTEC）中。此外，在慢性肾病患者中，肾脏中 PrPC 的表达与肾衰竭的严重程度以及估算肾小球滤过率的下降呈正相关。0 u; i& _# V' X' x4 ^" u8 ]
在小鼠中，特异性敲除肾小管中的 PrPC 可减轻由单侧输尿管梗阻（UUO）或单侧缺血再灌注损伤（UIRI）所诱导的肾纤维化。, Q: N+ Z4 }! L- \' E1 \
从机制上来说，PrPC 通过 TGFβ1-Smad3 信号通路而上调。PrPC 通过其液-液相分离（LLPS）的能力激活了 TBK1-IRF3 信号通路，从而促进了 PTEC 和成纤维细胞的促纤维化反应。# }; Q( h. z2 u- h4 s0 Z
在肾纤维化发生之前（在单侧输尿管梗阻和缺血再灌注损伤模型中）或发生之后（在腺嘌呤和马兜铃酸诱导的慢性肾病模型中）用，使用美国 FDA 批准的 TBK1 抑制剂氨来呫诺（Amlexanox）治疗小鼠，可减轻肾纤维化的恶化和肾功能的下降。, n! d5 p& v- t" T# l8 b
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总的来说，这项研究揭示了 PrPC 的相分离在肾纤维化中的作用机制，并支持进一步研究 PrPC-TBK1-IRF3 信号轴作为慢性肾病（CKD）的潜在治疗靶点。
7 q. Q+ r: G  |& U# ^" p2 E南方医科大学南方医院肾病中心聂静教授、天津医科大学表观遗传学协同创新中心陈宇鹏教授为论文通讯作者。南方医科大学南方医院博士研究生龙潭潭、马圆媛，天津医科大学基础医学院博士研究生陆玉妹、宋艳东为该论文第一作者。
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