我国学者发现新型程序性细胞死亡方式——spectosis，为溶血相关疾病治疗打开新思路

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Cell重磅：我国学者发现新型程序性细胞死亡方式——spectosis，为溶血相关疾病治疗打开新思路
) R& X+ p) ?) }* a. o! @2 H' b来源：生物世界 2025-04-22 10:27/ }4 r! |8 f7 z
这些实验结果不仅证实了 spectosis 的机制，更为溶血相关疾病以及炎症相关疾病的治疗提供了潜在靶点。
: o5 U4 O% b1 F" B; m成熟的红细胞（RBC）是哺乳动物（包括人类）体内数量最多的细胞，它们充当着氧气运输者和免疫哨兵的角色。因此，红细胞受损对健康构成巨大威胁，包括贫血、炎症、肾功能障碍、肝功能损害、弥散性血管内凝血、休克，甚至死亡。. }& {) k+ g3 F( X( a* r
因此，研究人员花费了数十年的时间来阐明溶血的机制。经典理论认为，补体系统在红细胞表面打孔是溶血的主因，靶向红细胞抗原的血型抗体能够激活补体级联反应，从而导致溶血，一旦被激活，丝氨酸蛋白酶级联反应就会在最终通路中汇聚，产生裂解产物，如 C3a、C5a 和 C3b/iC3b，并组织膜攻击复合物（MAC）。近年来，靶向补体系统（尤其是 C3 或 C5）的治疗策略已被开发出来。然而，这些补体抑制剂在临床上的效果参差不齐，这提示我们，除了膜攻击复合物（MAC）的膜攻击作用之外，可能还存在着其他溶血机制。
0 t$ x- {- F' R5 G2025 年 4 月 18 日，空军军医大学附属西京医院胡兴斌副教授团队联合华东理工大学刘琴教授团队，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Red blood cells undergo lytic programmed cell death involving NLRP3 的研究论文。* }. U% `2 k: {. ?: A+ @, a
该研究首次揭示了红细胞中存在一种全新的程序性细胞死亡方式，并将其命名为——spectosis（血影蛋白依赖性死亡），这一发现不仅颠覆了传统认知，更为溶血相关疾病及炎症相关疾病治疗打开了新思路，还可拓展至畜禽、水产养殖业感染性病害防控领域。- m' D! Z4 q. M- a9 U3 d4 T4 r# L$ y
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显微镜下的红细胞的死亡程序
" J9 b, i& |. H. E" K' x2 c经典的补体介导的成熟红细胞溶解，会导致严重的病理变化。然而，针对补体的抑制策略并不总是如预期般有效，这表明尚有未知机制有待阐明。在这项最新研究中，研究团队探究了补体激活后成熟红细胞内的细胞内事件。
% B6 d/ h; y% d8 g$ }' D研究团队通过高精度显微镜观察发现，补体激活后的红细胞并非瞬间破裂，而是经历了圆盘状→棘状→球形→碎片化的渐进过程。这种有序的形态变化提示了红细胞内部存在主动调控的细胞死亡程序。, E: q' w$ `) s( b# o+ d
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' Q8 p4 f% |$ }+ G研究团队进一步发现，补体诱导的溶血是一种 caspase-8 依赖的的红细胞程序性死亡。此外，研究团队还在红细胞中还发现了一种截短 NLRP3 蛋白（miniNLRP3），其参与了 NLRP3-ASC-caspase-8 复合物的组装。活化的 caspase-8 直接诱导血影蛋白β亚基（β-spectrin）的蛋白水解，从而破坏红细胞膜的骨架网络，进而导致红细胞解体，引发溶血，研究团队将这种新型细胞程序性死亡方式命名为——spectosis（血影蛋白依赖性死亡）。) B% E* \! [8 B: u1 C
具体来说，当补体攻击时，miniNLRP3 与 ASC 蛋白组装成信号复合体，招募并激活 caspase-8 酶，caspase-8 精准切割细胞骨架蛋白 β-spectrin，骨架网络崩塌导致红细胞破裂，引发溶血。6 Q: {. n8 Q# W& O+ j4 F" P1 F; e6 C
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基因编辑验证：锁定“死亡密码”
. @8 R3 ~; O* l5 l" u- G: ~: N9 E为确认对 β-spectrin 切割是溶血的关键，研究团队使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）对造血干细胞进行基因编辑，使 β-spectrin 的切割位点发生突变。结果显示：突变的红细胞在补体攻击下溶血减少 50%；红细胞骨架保持完整，形态异常得到显著改善。  M+ r8 A* X  _) f0 a. K' ~
这些实验结果不仅证实了 spectosis 的机制，更为溶血相关疾病以及炎症相关疾病的治疗提供了潜在靶点。$ d4 P& Q7 i  B3 @5 O8 o: Q  A
临床应用曙光：双管齐下的治疗新策略( p  ]  {1 t$ E! o$ \& W' K) `
接下来，研究团队在两类溶血疾病——自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）中发现：红细胞内 NLRP3 复合体异常激活；caspase-8活性升高；β-spectrin 断裂。
6 I6 o( B' K# D" }5 X( Z6 Q( T$ [进一步动物实验显示，联合使用 NLRP3 抑制剂（MCC950）和补体抑制剂，能够显著提高抑制溶血效果。这提示未来可能发展“补体阻断+细胞死亡抑制”的联合疗法以应对溶血相关疾病。
7 {+ B7 f! h: i* S, R) N' X! D颠覆认知的科学启示, |% F7 d, U) ]+ h$ c, ]
1、无核细胞（成熟红细胞没有细胞核）也有精密的死亡程序：推翻了“成熟红细胞无法程序性死亡”的传统观点；
- {1 Q) e( d' `: J4 x- g; V* V2、细胞骨架是死亡执行者：发现 β-spectrin 不仅是结构蛋白，更是死亡信号枢纽；
; Q% O" ~7 O* K3、提出治疗新策略：溶血相关疾病的传统疗法专注于补体抑制，这项新发现提供了细胞内干预新靶点。2 F3 j- R7 ?3 C0 y) C
据悉，研究团队已着手建立以红细胞 spectosis 为核心的药物筛选平台，首批筛选的药物分子在养殖鱼类感染性肠炎的口服治疗中表现出良好效果。/ w1 n3 ]. [8 [; C( f6 J, ^
这项研究犹如打开红细胞死亡的“黑匣子”，让我们重新审视红细胞这种看似简单的细胞中隐藏的生命智慧。将来，“补体阻断+细胞死亡抑制”或成为对抗溶血相关疾病的新武器。  e$ I& v  j# C
空军军医大学附属西京医院胡兴斌副教授、华东理工大学刘琴教授及华东理工大学陈守文副研究员为共同通讯作者；西京医院陈要臻副研究员、华东理工大学陈守文副研究员、西京医院刘志新副主任技师、王雅芬医师为共同第一作者。
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