Neuron：新研究发现新的帕金森病治疗靶点

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Neuron：新研究发现新的帕金森病治疗靶点
$ O3 H/ O' L' n" a/ S1.        帕金森病
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3.        ACLY% y- r& s0 U4 l
来源：生物谷原创 2025-04-26 14:26
& x/ W& U* b' y9 F( S( Y研究表明，ACLY是帕金森病的一个引人注目的药物靶点，为未来旨在阻止或逆转这种疾病进程的疗法奠定了基础。' N/ ]% R6 T+ G9 o+ {4 S
在帕金森病中，一种名为α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的蛋白质在大脑的神经细胞中形成称为路易体的团块。这些蛋白质团块会阻止这些细胞正常运作，最终导致细胞死亡。+ u) U! ]' \; @1 L( o! U
我们的身体摆脱这些有毒物质的一种方式是通过一种称为自噬的过程，即细胞分解并回收不需要的成分。但自噬在帕金森病中不能正常工作，这意味着细胞无法摆脱有毒的α-突触核蛋白团块。7 X* \  ~: v. z9 k9 ?) L5 T
在一项新的研究中，由剑桥大学英国痴呆症研究所David Rubinsztein教授实验室的Sung Min Son博士及其同事领导的一个研究团队确定了一种涉及称为ACLY的酶的途径并且发现这种酶在帕金森病中高度激活，并展示了阻断它如何在动物和细胞模型中恢复正常功能，为这种疾病提供了一种有前景的新药靶点。相关研究结果发表在Neuron杂志上。/ n# d: y. d$ b' V0 C2 G! [
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该团队首先研究了人类细胞，包括脑细胞和称为大脑类器官的“迷你大脑”，其中含有异常的α-突触核蛋白。通过使用这些细胞，然后是斑马鱼和小鼠模型，他们发现，异常的α-突触核蛋白过度激活了ACLY，这会在神经细胞中引起一系列破坏自噬的事件，导致α-突触核蛋白的积累以及帕金森病中出现的细胞应激和损伤。8 h+ P7 F: i* _3 y
这项研究表明，阻断ACLY的功能可以恢复正常的自噬，并降低受帕金森病影响的细胞、大脑类器官、斑马鱼和小鼠模型中有毒α-突触核蛋白的水平。
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通过使用药物阻断ACLY的功能，该团队能够降低α-突触核蛋白在脑细胞和大脑类器官中的毒性。在经过基因改造携带导致人类帕金森病的α-突触核蛋白基因突变的斑马鱼和小鼠中，阻断ACLY同样促进了自噬，从而导致α-突触核蛋白的去除增加。这减少了这种蛋白质在这些动物模型中的疾病相关影响。这些发现指向了一种潜在的疾病调节策略，该策略靶向帕金森病中细胞死亡的根本原因。
" B  X, s; A! U' q有几种化合物可以阻断（抑制）ACLY。一种是羟基柠檬酸盐（hydroxycitrate），即一种众所周知但有争议的减肥补充剂。其他的一些化合物已经被评估为潜在的抗癌药物。然而，挑战在于这些化合物不会穿过血脑屏障。因此，这项研究的下一步是开发一种可以从血液进入大脑的ACLY抑制剂。% u7 N4 i$ Q7 A, R/ r# L. Y# y6 o
Rubinsztein教授说，“我们的研究表明，ACLY就像一个开关，可触发脑细胞内的一系列变化，我们认为这些变化是帕金森病进展的核心。一个关键的发现是，当我们阻断ACLY时，我们能够逆转许多这些变化，不仅在人脑细胞中，而且在斑马鱼和小鼠模型中。这表明，帕金森病中α-突触核蛋白引起的问题不仅与这种蛋白质本身有关，还与它如何破坏细胞内的其他过程有关。我们的研究表明，ACLY是帕金森病的一个引人注目的药物靶点，为未来旨在阻止或逆转这种疾病进程的疗法奠定了基础。”（生物谷 Bioon.com）
7 j' P& K( s3 P参考资料：9 O) X8 r, k: c) U# u
Sung Min Son et al, Alpha-synuclein mutations mislocalize cytoplasmic p300 compromising autophagy, which is rescued by ACLY inhibition, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.03.028.
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