秦骏/梁朝朝/袁怀瑞/董樑团队揭示双阴性前列腺癌耐药新机制

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Cancer Cell：秦骏/梁朝朝/袁怀瑞/董樑团队揭示双阴性前列腺癌耐药新机制- |  O; e" W2 J1 G7 q1 z3 f( w
来源：生物世界 2025-04-30 09:42
, I- u+ f, h9 c4 q; A' w! w9 F这些发现突显了 KMT2C 是抑制双阴性前列腺癌（DNPC）发展的表观遗传检查点，并表明了靶向脂肪酸合成，具有潜在治疗价值。
4 Z" i4 d. r' H中科院上海营养与健康研究所秦骏、安徽医科大学梁朝朝、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心袁怀瑞、上海交通大学医学院附属仁济医院董樑等人在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：KMT2C deficiency drives transdifferentiation of double-negative prostate cancer and confer resistance to AR-targeted therapy 的研究论文。
, I: ~. A6 r% T, P( k$ A" @& j1 Y. e该研究表明，KMT2C 的缺失促使双阴性前列腺癌（DNPC）的转分化并赋予其对雄激素受体（AR）靶向治疗的耐药性。
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* P6 t$ a% c- M0 L% n' s在这项最新研究中，研究团队发现，携带 KMT2C 基因突变或缺失的肿瘤在接受雄激素剥夺治疗（ADT）后，极易转变为双阴性前列腺癌（DNPC）。9 ~, u! U' R3 Z6 n0 ]9 x. d  g, u
该研究进一步确定，DNPC 主要源于管腔细胞的转分化，而非基底细胞的转化。抗雄激素治疗促使 KMT2C 与部分受 AR 调控基因的增强子结合，从而维持腺癌细胞谱系。KMT2C 通过增强子-启动子通讯在雄激素受体抑制后维持 ASPP2 的表达，而其失活会降低 ASPP2 水平，从而引发 ΔNp63 依赖性转分化。这种 DNPC 转化通过 ΔNp63 介导的 SREBP1c 转录激活维持脂肪酸（FA）合成，通过 HRAS 棕榈酰化修饰和 MAPK 信号激活为 DNPC 生长提供能量。
7 G3 l9 g# ^) @$ s5 c& \该研究的核心发现：& P6 F: W" Z3 U. B
KMT2C 基因突变出现在人类双阴性前列腺癌（DNPC），并与不良预后相关；
7 ~) k- L! t) I% V( {8 ?Kmt2c 失活驱动 ΔNp63 依赖的向 DNPC 的转变；; G7 `! q$ [( l1 U4 ]2 S
DNPC 起源于管腔上皮细胞的转分化，而非基底细胞的转化；
5 Q$ D7 R& @# m$ {; o2 _$ `抑制脂肪酸合成以阻断 HRAS 棕榈酰化修饰，可限制 DNPC 生长。. i9 Q1 s3 i% |/ }# E  [1 j
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这些发现突显了 KMT2C 是抑制双阴性前列腺癌（DNPC）发展的表观遗传检查点，并表明了靶向脂肪酸合成，具有潜在治疗价值。3 }* K# Y7 [9 {& j

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