类器官研究揭示簇细胞如何通过苦味感知守护胰腺健康

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Front Cell Dev Biol：灵长类胰腺惊现"化学哨兵"！类器官研究揭示簇细胞如何通过苦味感知守护胰腺健康( O6 _+ P. e+ B0 e1 T0 |1 u) R
来源：生物谷原创 2025-05-26 14:52
& F) K8 I+ R7 d9 o6 K! b0 w这项研究不仅填补了灵长类胰腺细胞生物学的空白，更提示我们：胰腺并非单纯的消化器官，其上皮层隐藏着复杂的化学感应网络，默默守护着消化系统的安全。
/ H& F( N+ j' E4 f1 t! _在人体腹腔的隐秘角落，胰腺默默执行着双重使命——既是调控血糖的“内分泌管家”，又是分泌消化酶的“外分泌工匠”。胰管作为输送胰液的通道，其上皮细胞如何感知潜在威胁？这一科学谜题长期困扰着研究者。% h7 ]  X* \! y% O& L% }3 ?% K
近日，东京农业大学联合京都大学团队在Front Cell Dev Biol发表研究Generation and functional characterization of tuft cells in non-human primate pancreatic ducts through organoid culture systems，首次利用非人类灵长类（猕猴）胰腺导管类器官模型，系统揭示了簇细胞（Tuft Cells）的分化规律与功能特性，为胰腺疾病研究开辟了新路径。 6 O) j! y+ N) J5 L; q" k+ ^- T, Z/ W
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簇细胞是一类具有化学感应能力的特化上皮细胞，其顶端微绒毛结构与味觉信号分子表达提示其潜在的“化学哨兵”功能。尽管早在1998年已在大鼠胰管中发现簇细胞，但啮齿类模型存在显著局限：小鼠胰腺簇细胞数量稀少且品系差异大，其味觉受体谱与人类差异显著，难以准确模拟人体生理。因此，研究团队选择与人类亲缘关系更近的猕猴，建立灵长类胰腺导管类器官培养体系，旨在突破种属壁垒，深入探究簇细胞的真实功能。 4 t8 J9 B$ \" D9 D  y
灵长类胰腺导管类器官的构建与簇细胞分化
: Z& S2 D) `' J* e+ L研究者从猕猴胰腺分离导管组织，通过含Wnt3a、Noggin等因子的培养基，成功建立可稳定传代的胰腺导管类器官。初始状态下，类器官表达干细胞标记LGR5与导管标记CK19，但无簇细胞标记物表达。当移除烟酰胺和EGF并添加IL-4/IL-13刺激5天后，免疫荧光显示簇细胞标记物DCLK1阳性细胞比例显著增加：IL-4组为2.1±0.3%，IL-13组为1.9±0.2%，显著高于对照组（0.1±0.03%，p<0.001），证实IL-4/IL-13可有效诱导簇细胞分化。
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5 z$ _. B/ D; C# W图 1：猕猴胰腺导管类器官的生成
: }" {0 m4 H7 b+ w  T6 y4 b转录组解析簇细胞的分子特征 2 R. a! \; p" Y/ g" f* \$ B
RNA-seq分析显示，诱导后的簇细胞高表达34个簇细胞相关基因，涵盖三大功能模块： 6 [, A. T3 G0 g3 ~3 l
化学感应信号：表达TRPM5、PLCβ2、GNAT3等味觉转导关键分子，提示其具备化学信号感知能力；
/ M% E7 c' D8 ~免疫防御分子：ALOX5（白三烯合成酶）、DEFB1（防御素）、LYZ（溶菌酶）等基因上调，表明其参与抗菌与炎症调控； . S% W/ p. }* J" f, M4 F
神经递质相关分子：胆碱乙酰转移酶（CHAT）表达增加，暗示其可能通过乙酰胆碱介导神经-免疫交互作用。 , G% ]# l: |) S% m- [( P
钙成像实验进一步证实，诱导后的簇细胞对苦味化合物苯甲地那铵产生特异性钙响应，且该反应可被磷脂酶C抑制剂阻断，明确其通过味觉信号通路感知有害物质。
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图 2：IL-4 和 IL-13 刺激诱导的猕猴导管簇细胞转录组分析4 I1 e5 u6 v% q6 z2 Q$ l2 Q
猕猴胰腺内源性簇细胞的分布验证
% [4 [2 a  F1 P- S, u9 b免疫组化显示，猕猴胰管从Vater壶腹至胰尾部均存在DCLK1阳性簇细胞，部分细胞同时表达CHAT或GNAT3，提示其功能异质性。这是首次在灵长类体内证实胰腺簇细胞的生理性分布，为功能研究提供了直接依据。
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9 Y( k* q& k  u1 |% X: O: s图 3：猕猴主胰管和 Vater 壶腹的簇细胞
9 q6 o" ?) D8 ~/ s& Y$ y9 l# d本研究揭示胰腺簇细胞的双重功能：
- K9 }3 A" C; X4 f  p化学感应功能：作为胰管内的化学感受器，簇细胞通过苦味受体检测胆汁酸等有害物质，触发钙信号启动防御反应；
8 ~2 [' n  D% v  ?6 ~( P! X' {免疫调控功能：通过分泌白三烯、防御素等分子，协调局部免疫微环境，抵御病原体入侵或组织损伤。 ; D) C) _$ T$ [/ r/ |! w. G
这些发现为胰腺炎、胰腺导管癌等疾病的发生机制提供了新解释——簇细胞功能异常可能导致有害物质清除障碍，进而诱发胰管上皮损伤。未来研究可探索簇细胞与胰腺神经、内分泌系统的交互作用，及其在再生医学中的应用潜力。- U& O7 i2 C: b) a2 [
想象这样的场景：当油腻饮食引发胆汁逆流时，胰管簇细胞如同精密传感器，迅速识别苦味分子并启动防御程序，避免胰腺 "自我消化"。这项研究不仅填补了灵长类胰腺细胞生物学的空白，更提示我们：胰腺并非单纯的消化器官，其上皮层隐藏着复杂的化学感应网络，默默守护着消化系统的安全。* y" e: K% q: o* u
随着类器官技术的成熟，灵长类模型将成为连接基础研究与临床应用的桥梁。或许在不久的将来，通过调控簇细胞功能，我们能为胰腺炎患者开发新型预警标志物，或为胰腺再生医学提供全新靶点。正如文章通讯作者Iwatsuki教授所言："这些微小的簇细胞，可能正是解开胰腺奥秘的关键钥匙。"（生物谷Bioon.com）; Z5 k% I9 S6 O- i; v
参考文献：
  |- J- A  {7 G3 R' Z6 dSakaguchi K, Kimura-Nakajima C, Inaba A, et al. Generation and functional characterization of tuft cells in non-human primate pancreatic ducts through organoid culture systems. Front Cell Dev Biol. 2025;13:1593226. Published 2025 May 6. doi:10.3389/fcell.2025.1593226
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