2025年5月Science期刊精华

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2025年5月Science期刊精华
3 W: ?" N1 e9 g/ z( o5 g1 w: e1.        星形胶质细胞
; X  Q4 J7 y+ M. {5 a2.        去甲肾上腺素
4 X% e% h( n9 F% S6 v+ J3.        蛋白编辑6 _* L+ @, v6 A4 U
来源：生物谷原创 2025-05-31 10:42
" G8 E( E  q, |. _, H2025年5月份已经结束，5月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。/ t! Z6 t* g5 P3 i- O# H
1.Science：从结构上揭示流感病毒核糖核蛋白复合物组装和持续性RNA合成，有望开发出泛流感药物" e  a# X6 o; I7 h7 I
DOI: 10.1126/science.adq75973 ?: H% {8 x4 B( U) R, B
在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学研究人员在流感病毒核糖核蛋白复合体（RNP）中发现了一种右旋反平行双螺旋结构。该结构能够在病毒聚合酶复制RNA时实现链间滑动，为开发靶向保守位点的广谱抗病毒药物提供了新方向。相关研究结果发表在Science杂志上。
: i% k8 b6 \$ d" q2 F" d" D在这项研究中，研究人员整合了低温电镜单颗粒分析和低温电子断层扫描技术，揭示了NP链与RNA聚合酶如何协同完成持续性RNA合成。6 p" X, I# Q6 M6 x
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流感病毒RNP的分子结构及作用机制
$ x, ]7 K8 M# G' b通过对 17414 张数字显微照片的分析，确定了 516476 个重组丁型流感病毒非结构片段颗粒和 5738 个天然甲型流感病毒细丝，生成了四个 NP 亚基的 5.1 Å 重构图和另外六个构象的亚纳米图。( C6 d& A1 ]# I: `& `
研究方法包括在 HEK293T 肾细胞内组装最短的病毒片段，通过串联亲和和甘油梯度纯化完整的复合物，然后在 300 千伏的 Titan Krios上成像，并使用氧化石墨烯支架保护脆弱的RNA聚合酶-NP 接触处。
+ W9 \# b8 l. Q& ]0 X; [+ M3 qNP组装成一个面对面的双链，RNA穿过小槽，一个灵活的尾环固定相邻的原体（protomer）。RNA聚合酶与螺旋外部结合，在两条链相互滑过的过程中与一条链接合，这种能量较轻的螺旋链滑动模式可保持整体结构。2 |" K, `8 T/ M+ W4 Z9 L' z
针对保守的尾环界面对 3000 万种化合物进行了虚拟筛选，确定了三种候选化合物：化合物 1、5 和 23。化合物 1 和 5 可阻断流感病毒H1N1 在 MDCK 细胞中的复制，且细胞毒性低于 100 µM。化合物 23 在低浓度下表现出中等抗病毒活性，但在 50 µM 以上就会产生细胞毒性。4 o6 z! G8 f% y; D
2.Science：利用人工智能设计出可运动和改变形状的动态蛋白质* h% H0 I3 @) [* ^& X; X
DOI: 10.1126/science.adr7094
" ?  F! @+ V/ ^$ h4 g: ^蛋白质通过与其他分子相互作用时的形态变化催化生命活动——无论是肌肉收缩、光感形成，还是从食物中提取能量。但这种关键特性始终未被快速发展的人工智能（AI）辅助蛋白质工程领域所掌握。5 ~$ x5 B# [8 d/ u
如今，在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员首次证明，可以制造出像天然蛋白质一样运动和改变形状的新型蛋白质。这项突破将帮助科学家们以全新方式设计蛋白质，用于疾病治疗、污染治理和作物增产。相关研究结果发表在Science杂志上。4 @2 d% c$ \+ x0 J6 s: Q# p

( o/ T7 m% J6 t具有可控运动的动态蛋白质的设计，模拟自然信号开关的机制
* u% u8 H  L9 @' G5 a, K5 _9 e医疗领域最需要模拟的是调控代谢、细胞分裂等基础生命功能的蛋白质——近三分之一美国食品药品管理局（FDA）批准药物的作用靶点正是这类通过形态切换（如同开关）实现细胞内外通讯的强有效的蛋白质。, s6 C4 v& p' w
设计这种稳定又动态的蛋白质需要近年才出现的计算能力和人工智能。面对巨大挑战，Kortemme与研究生Amy Guo从基础工作入手：赋予简单天然蛋白质新的运动能力。Guo首先使蛋白质部分结构摆动以实现钙离子结合（蛋白质变形的常见方式），“我们希望开发适用多种场景的设计方法，因此专注于创建能模拟天然蛋白质功能的可动部件，”她解释道，“这种运动特性未来也可添加到静态人工蛋白质以扩展其功能。”
3 r  N9 ^0 {) }3 R' SGuo随后构建了包含数千种可能构象的虚拟蛋白质文库，筛选出能结合钙离子与不能结合钙离子的两种稳定构象。通过原子级相互作用分析，并借助AlphaFold2人工智能程序的加速，她成功使可运动的蛋白质部分通过扭转捕获钙离子然后再释放。与加州大学旧金山分校药物化学家Mark Kelly博士合作进行的核磁共振原子可视化验证中，计算机模拟结果与预期完全一致。Guo表示，“这让我确信我们真的成功了。”" D3 [8 a0 M9 w+ m, {3 V
3.Science：星形胶质细胞通过腺苷信号传导在神经调节中起着积极的作用8 V) ^" i* J9 U5 n" U
DOI: 10.1126/science.adq5233
7 N9 ?$ O6 Y) G* [% z1 C" o4 d如今，来自霍华德-休斯医学研究所和哈佛大学的研究人员破译了星形胶质细胞与神经元之间的沟通，揭示了星形胶质细胞如何触发一种生化回路，从而调节神经元的活动，使斑马鱼停止游泳。他们的发现表明非神经元星形胶质细胞在调节神经元及其连接的活动中发挥着主导作用。相关研究结果发表在Science杂志上。
1 k8 q. I( h2 q$ S$ ?9 @4 x& N尽管神经递质能使单个神经元之间进行持续几毫秒的快速交流，而像这项新研究中发现的这种生化回路这样的神经调节剂则作用于神经元群体，在慢一千倍以上的时间尺度上调节神经元信号，从而在几秒到几分钟的时间尺度上实现灵活的行为。6 U% N0 n( F# B' O5 ]- A

4 }- Z- p" i+ X1 E# y; c9 Q这项新研究有助于揭示这类神经调节剂是如何到达神经元的，并揭示了星状胶质细胞在神经调节中的重要作用。这也凸显了将非神经元细胞的信息纳入大脑工作原理研究中的重要性。
4 w# {6 ~* `4 E9 F* U论文第一作者兼论文共同通讯作者Alex Chen说，“我认为流行的观点是，许多对行为很重要的计算都来自于神经元之间的连接模式。这项研究表明，我们必须了解生化计算和其他形式的非神经元信息，并将其与神经元之间的连接信息结合起来，才能真正了解大脑在做什么。”
( Q. E1 A* H6 F) E( E1 P4.Science：新开发的基因编辑器evoCAST可以更精确地插入完整的基因
- J. v. G: `- j3 E8 `! J2 XDOI: 10.1126/science.adt5199
0 k& s2 [: E9 ?* {" G5 [5 U在一项新的研究中，哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科学院的Samuel Sternberg实验室和布罗德研究所的David Liu实验室开发出在一种称为evoCAST的基因编辑器，它在很大程度上解决了基因疗法开发之初就面临的一个难题：如何在人类基因组的特定位置添加较长的 DNA 片段，而又不产生不必要的修饰。相关研究结果发表在Science杂志上。
. s0 I8 }/ o+ x这种基因编辑器的最新迭代利用了细菌中的复杂酶，可以通过编程将一个完整的基因或多个基因插入人类基因组的特定位置，其效率适于基因治疗。( n3 Q  ]% Q3 `9 I0 I1 \' @8 F: g

" N; n$ K! Q) H. E" h6 S5 h- nPACE进化的CAST介导人类细胞中有效的、可编程的基因整合
, T8 I' [0 T1 V$ A像evoCAST这样的工具可以使基因疗法更可靠、更高效，特别是对于囊性纤维化和血友病等由数千种不同突变中的任何一种引起的疾病。! v0 I4 R4 _$ j8 |
Sternberg说，“例如，CFTR基因中的数百至数千种不同突变可导致囊性纤维化，因此需要大量不同的基因编辑药物才能确保每位患者都能得到治疗。相反，像evoCAST这样的技术可以实现单一基因疗法，将一个完整健康的基因插入患者的基因组中。还有更多的研究工作要做，但 evoCAST 代表着这些系统开发的一个里程碑，无论潜在的基因缺陷如何，这些系统都能永久安装一个完整、健康的基因。”5 u0 F2 L1 N6 G( h8 T' B; T; s
这种新系统还可能在其他医疗和研究应用中实现更简单、更准确的基因编辑，包括生产治疗癌症的CAR-T细胞疗法，以及生物医学研究所需的转基因细胞系和模式生物。1 G1 ^/ h; a5 d+ @3 I
5.Science：细胞内蛋白编辑可让非经典氨基酸残基整合到内源性蛋白中, {1 v$ c, C5 L
DOI: 10.1126/science.adr5499
+ t& R% ^6 q$ l. ^; @! Z在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员开发出一种强大的新研究工具，用于揭示蛋白在活细胞内如何发挥作用。这种技术能够快速、精确、以最小的破坏性将氨基酸和化学标签整合到哺乳动物活细胞内的蛋白中。相关研究结果发表在Science杂志上。1 f! |' Z# B- @: [9 J
在这项新的研究中，研究人员介绍了一种在活的哺乳动物细胞内编辑蛋白序列的方法，这种方法可在特定位点将化学修饰的氨基酸、表位标签或其他肽片段整合到内源性或外源性表达的蛋白中，并可进行时间控制。
9 t1 Y, D1 T1 h& e* ~1 h1 C5 s6 o
8 }2 ?8 w: c5 D7 R$ t细胞内蛋白编辑
2 C7 ^! q# @+ H( Z/ K  x研究人员利用两种就像可编程的剪接开关发挥作用的工程分子工具开发了一种用于蛋白编辑的分子机器。当供体蛋白进入细胞时，这两种工具就会激活，并将选定的蛋白片段精确地插入靶细胞内的特定位置。
3 @5 \& t" e6 p; k- b9 j' b插入的肽片段被无缝连接起来，而这种使插入得以进行的分子机器则被移除。蛋白编辑既可以插入新的特征，也可以恢复原有特征，这取决于这种系统的配置方式。
3 k) G- G0 m) J5 g9 {5 d' T蛋白编辑首次使用模型蛋白（包括 calnexin 和 β-actin）进行了演示。通过免疫印迹、显微镜和质谱分析，证实了在这些蛋白中成功插入新的氨基酸序列。蛋白编辑在将供体蛋白送入细胞后 10 分钟内完成，速度之快是其他标记方法无法达到的。
' s3 {, r  Z# B3 N; m/ l在进一步的测试中，该方法被应用于具有重要细胞功能的蛋白，包括转录因子 c-Myc 和激酶 Chk1。特定的蛋白片段暂时被可识别的标签取代，然后恢复到原来的序列。蛋白编辑后，这两种蛋白都保持了正常的活性，表现为磷酸化事件和保留的DNA结合相互作用。3 I( r) f% r. b0 E' z; a
6.Science：在生命早期，Thetis 细胞赋予了对食物抗原的耐受性
5 ]- d3 V2 M3 I" ^. u; kDOI: 10.1126/science.adp0535
  M1 N  m' ]! H+ `" |十年前，英国一项著名的临床试验表明，与避免接触花生的儿童相比，在出生后最初几个月接触花生的儿童患花生过敏症的风险较低。# L8 v! J6 p& {& d! y% q
如今，在一项新的研究中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员找到了答案： Thetis细胞（Thetis cell）。这类他们在2022年首次描述的免疫细胞在抑制对食物的炎症反应方面发挥着至关重要的作用，而这种作用以前却不为人所知。相关研究结果发表在Science杂志上。
' `" Q% e- n# ]2 U, A此外，这项在小鼠模型中进行的研究指出，生命最初几个月是训练免疫系统不对食物过敏原过度反应的关键窗口期：科学家称之为“口腔耐受（oral tolerance）”。这项研究还为新的治疗可能性打开了大门。9 S% [: m) j  _! E1 v# H6 A
论文通讯作者Chrysothemis Brown博士说，“这是一个很好的例子，说明临床研究可以揭示生物学基本机制的线索。这些新的认识可以为食物过敏的新治疗策略铺平道路，而这正是迫切需要的。”这项研究由Brown实验室的论文第一作者——儿科血液肿瘤学家Vanja Cabric医学博士和研究助理Yollanda Franco Parisotto博士领导。/ o! \& O' R) u/ T
7.Science：新研究开发出世界上最全面的蝙蝠类器官平台3 X' w+ G) G' u
DOI: 10.1126/science.adt1438., L8 }: Y: y( Y4 _9 [
75% 以上影响人类的新传染病最初都来自动物。尤其是蝙蝠，它们是一些世界上最危险病毒的天然宿主，包括导致 COVID-19的病毒SARS-CoV-2、MERS-CoV、甲型流感病毒和汉坦病毒。然而，尽管这些病毒非常重要，科学家们长期以来一直在努力研究它们在蝙蝠体内的行为方式，原因很简单，因为没有合适的生物工具。
! S: j8 ^! \6 `* `" r2 V在此之前，大多数研究使用的都是通用的细胞样本，或者只从一种热带果蝠身上制作的类器官，而且是仅针对一种器官制作的。但是，突破性进展已经到来：如今，由韩国基础科学研究所（IBS）领导的一个研究小组与国际合作者共同创建了世界上最全面的蝙蝠类器官平台。相关研究结果发表在Science杂志上。3 X: m3 X9 B& R5 U3 N) B
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当前和以往研究中蝙蝠物种的分布和系统发育分析) ^6 S: h  O% v! q8 F
这些 “微型器官”是从亚洲和欧洲发现的五个常见蝙蝠物种中培育出来的，代表了四个不同的器官——气道、肺部、肾脏和小肠。3 Y) ~& r( A! `# z
IBS基因组工程中心主任 Koo Bon-Kyoung 说，“在实验室中重建蝙蝠器官的生理结构，让我们能够以前所未有的细节探索人畜共患病病毒——那些从动物跳到人类身上的病毒，是如何工作的。”( {9 H$ ?2 d# Z. l& l4 A
有了这些新工具，研究人员就能直接测试关键病毒，包括 SARS-CoV-2、MERS-CoV、甲型流感病毒和汉坦病毒--如何感染不同的蝙蝠物种和器官。3 G6 v+ {% a, R3 C* `7 ]
他们发现，每种病毒都有独特的表现，有时只感染某些器官或蝙蝠种类。例如，一种病毒很容易在一种蝙蝠的肺部生长，但在另一种蝙蝠的肾脏中却无法生长。这有助于解释为什么有些病毒可以传染给人类，而另一些病毒的宿主却只能局限于蝙蝠。
7 o7 M. q, w2 }6 f6 |6 r2 H7 @0 R8.Science：新研究揭示星形胶质细胞在高度警觉的状态下改变大脑的连接和功能机制
* U5 Q7 f+ U* {4 i! zDOI: 10.1126/science.adq5480
( V1 V4 O1 X: E0 t0 Z. l: f  G# @在一项新的研究中，来自华盛顿大学医学院的研究人员颠覆了几十年来关于在高度警觉（heightened vigilance）或注意力集中的状态下如何重新排列脑细胞之间连接的教条。他们发现，一种与警觉性、注意力和学习能力有关的大脑化学物不是直接作用于以快速传递信息而著称的神经元，而是通过星形胶质细胞的作用来改变了大脑的连接和功能，而星形胶质细胞是一种作用较慢的脑细胞类型，在神经科学领域经常被忽视。相关研究结果发表在Science杂志上。
+ `1 P; C) h' n/ Z这一发现从根本上改变了人们目前对大脑网络通信和活动决定因素的认识。它还呼吁人们更加关注星形胶质细胞，将其作为治疗注意力、记忆力和情绪障碍的治疗靶标。
5 K. O  Z) b% J  t2 e3 B论文通讯作者、华盛顿大学医学院神经科学助理教授Thomas Papouin博士说，“教科书告诉我们，去甲肾上腺素（norepinephrine）等神经调节剂会直接微调神经元，但事实上，很多大脑线路和活动可能是由星形胶质细胞以较慢的时间尺度协调的。这种发现深刻地重塑了我们对大脑工作原理的理解。”
" ^4 a- U; [* o8 E9.Science：重大进展！发现500种肿瘤特异性隐性肽，有望指导未来针对胰腺癌的T细胞疗法开发
8 }' p4 b, }% M; lDOI: 10.1126/science.adk34878 V8 n6 ?; ]" h' d3 Q) G
在一项新的研究中，来自麻省理工学院和丹娜-法伯癌症研究所的研究人员发现，胰腺癌细胞中表达的一类肽可能是T细胞疗法和其他方法攻击胰腺肿瘤的一个有希望的靶点。相关研究结果发表在2025年5月8日的Science杂志上。
9 h8 d# q& t2 i. l4 I 0 X) x% `) T" t+ V0 g  O; O
胰腺癌中的隐性抗原+ @1 q/ o6 |# b2 _
这些分子被称为隐性肽（cryptic peptide），是由基因组中不被认为编码蛋白的序列产生的。在一些健康细胞中也能发现这类肽，但在这项研究中，研究人员发现了约500种似乎只存在于胰腺肿瘤中的隐性肽。他们还指出他们可以生成靶向这些隐性肽的 T 细胞。在对小鼠的研究中，这些T细胞能够攻击利用患者细胞衍生出的胰腺肿瘤类器官，并显著减缓了肿瘤生长。
; y. {8 c8 i1 k. o麻省理工学院生物学教授Tyler Jacks说，“胰腺癌是最难治疗的癌症之一。这项研究发现了胰腺癌细胞的一个意想不到的弱点，我们也许可以利用这个弱点进行治疗。”8 z+ ?& J9 q& M" i' Z7 z: k
10.Science：靶向抑制DUSP6有望延长氯胺酮在哺乳动物体内的抗抑郁作用4 ^  H5 `" T  P/ S1 s
DOI: 10.1126/science.abb6748
3 O0 ]  F; B3 s5 v9 R  l在一项新的研究中，来自范德堡大学的研究人员发现了一种分子方法，通过应用BCI（一种抑制DUSP6以维持ERK通路激活的化合物）来延长氯胺酮对小鼠的抗抑郁作用。他们的研究结果表明，BCI 可调节氯胺酮的突触和行为效应的持续时间，从而有可能减少重复用药的需要和相关副作用。相关研究结果发表在Science杂志上。
& i, P- ~) u7 d% g2 @) g9 [) ?在这项新的研究中，研究人员进行了一项临床前对照研究，探讨通过药物抑制DUSP6增强ERK信号转导是否能延长氯胺酮对小鼠的抗抑郁作用。+ t3 k" v; d) `' S" l6 E: O1 b/ G
小鼠被分配到四种治疗条件下：生理盐水、氯胺酮、BCI以及BCI和氯胺酮的组合。实验程序（包括电生理记录、行为评估和突触分析）不同，分组规模也不同。腹腔注射氯胺酮，剂量为 5 毫克/千克。在处理后 6 小时和 24 小时，通过免疫印迹检测海马体CA1区域的 ERK 磷酸化水平。! G/ ]) z6 Q) q* a! T. G' T

/ B! f! k$ V! z- jDUSP6在CA1中高表达，BCI抑制会增加ERK通路的激活
( D/ w9 x7 W5 e. I8 S8 Q在海马体切片中使用细胞外场记录对CA1突触电位进行电生理记录。行为评估包括强迫游泳测试和新奇抑制进食测试，分别在治疗后24小时、两周和四周进行。使用超分辨率显微镜评估表面 GluA1 和 GluA2 的表达以及突触发生，从而评估突触的改变。8 e, |* |# _; f' x
在治疗后六小时，BCI +氯胺酮组CA1区域中的 ERK 磷酸化比单用氯胺酮组增加了 50%。24 小时后，除 BCI +氯胺酮组保持 25% 的升高外，其他各组的 ERK 磷酸化水平均恢复至基线。
) a2 k8 @- n) R  {  y, |在治疗后 24 小时，BCI +氯胺酮组的 CA1 突触电位比单用氯胺酮组提高了 157%。与生理盐水对照组相比，单独接受氯胺酮治疗的小鼠突触电位增加了58%。（生物谷 Bioon.com）9 a( a8 z1 J& H' g  {+ ^

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