Nature：癌细胞的“糖衣炮弹”新战术——用脂肪作盾，竟靠“糖”走私！

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Nature：癌细胞的“糖衣炮弹”新战术——用脂肪作盾，竟靠“糖”走私！
* ~4 ^! a8 Z5 L/ w/ r# [2 [7 \6 c来源：生物探索 2025-06-14 15:30+ T  p$ h2 p7 t6 c' j( g$ _
该研究揭示了癌细胞一个前所未闻的生存策略：它们并非通过传统的“正门”被动接收脂质，而是主动伸出无数“粘性触手”，高效地“走私”血液中的脂蛋白，并从中获取维生素E，以此构建起一道坚不可摧的“防锈铁壁”。0 a2 i' U' g. m9 H) G0 |
在与癌症的漫长斗争中，我们逐渐认识到，癌细胞不仅是失控增殖的“疯子”，更是一个精于算计的“代谢大师”。为了满足其贪婪的生长需求，它会疯狂掠夺体内的各种营养物质，其中，脂质（lipids）是它最为青睐的“战略物资”之一。然而，囤积脂肪是一把双刃剑，它在提供能量和构建模块的同时，也让癌细胞面临着“油尽灯枯”的风险——一种名为“铁死亡（ferroptosis）”的细胞程序性死亡。那么，癌细胞是如何巧妙地利用脂质，既享受其利，又规避其害的呢？
6 X& K9 k. S$ j. K) B6月11日《Nature》发表了一项突破性研究，“Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis”（糖胺聚糖驱动的脂蛋白摄取保护肿瘤免于铁死亡）。这项研究揭示了癌细胞一个前所未闻的生存策略：它们并非通过传统的“正门”被动接收脂质，而是主动伸出无数“粘性触手”，高效地“走私”血液中的脂蛋白（lipoproteins），并从中获取一种关键的“抗氧化神药”——维生素E，以此构建起一道坚不可摧的“防锈铁壁”，抵御铁死亡的侵袭。这不仅刷新了我们对肿瘤代谢的认知，更可能为癌症治疗开辟一条全新的道路。
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0 z8 e! i# r# Z9 b1 E. K. f. h5 o& [深海险境与救生圈——铁死亡与脂蛋白的意外纠葛
: C3 y6 M# d" ~& e要理解这项研究的精髓，我们必须先回顾一个概念——铁死亡（ferroptosis）。' v& ]5 |6 b! {% Y; a
想象一下细胞内的脂质，就像一艘艘满载货物的轮船。正常情况下，它们平稳运行，为细胞生命活动提供保障。但当细胞内铁离子过多，或者抗氧化系统失灵时，这些脂质就会像暴露在潮湿空气中的铁器一样，发生剧烈的“生锈”反应——即脂质过氧化（lipid peroxidation）。这种“生锈”是致命的，它会破坏细胞膜的完整性，最终导致细胞崩溃死亡。这个过程，就是铁死亡。它是一种依赖铁离子的、非凋亡性的细胞死亡方式，被认为是清除异常细胞、抑制肿瘤生长的天然屏障。! F, ~5 i: D4 {; ^9 n3 O
然而，狡猾的癌细胞总有办法逃避死亡。研究人员首先提出了一个大胆的猜想：既然癌细胞如此热衷于从外界摄取脂质，那么这些通过血液循环运输的“外卖”脂质——脂蛋白（lipoproteins），是否扮演了某种特殊的保护角色？* s, r" Y$ U% e- x
为了验证这一点，研究人员进行了一项巧妙的CRISPR基因编辑筛选。他们以HeLa宫颈癌细胞为模型，设计了两种培养环境：一种是“营养不良”的，即培养基中缺乏脂蛋白；另一种是“营养丰富”的，补充了生理浓度的脂蛋白。他们的目标是找出，在没有脂蛋白“救济”时，哪些基因对癌细胞的生存变得“性命攸关”。; I: `/ @% ]# ?  J+ N
一个名为GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）的基因，在“脂蛋白断供”的条件下，其重要性急剧飙升。GPX4是细胞内抵抗铁死亡的“总司令”，它的核心任务就是修复“生锈”的脂质，防止灾难发生。当没有脂蛋白时，细胞对GPX4的依赖达到了顶峰，这强烈暗示：脂蛋白正在分担，甚至替代GPX4的工作，为癌细胞提供抗铁死亡的保护！
- Z7 s' q1 T* G3 j: N3 ~7 b2 c为了证实这个发现，研究人员采取了更直接的手段。他们利用CRISPR技术敲除了包括B16黑色素瘤、HeLa宫颈癌、A-498和786-O肾癌在内的多种癌细胞中的GPX4基因。正如预期的那样，这些“卸甲”后的癌细胞无法存活。然而，奇迹发生了：当在培养基中加入低密度脂蛋白（LDL）或高密度脂蛋白（HDL）时，这些本该死去的癌细胞竟然“起死回生”，恢复了增殖能力。特别是在GPX4被敲除的HeLa细胞中，加入HDL使其增殖的对数倍增数从接近0恢复到近3，几乎完全达到了铁死亡抑制剂Fer-1的救援效果。值得注意的是，HDL的保护效果普遍优于LDL，而单纯的胆固醇（cholesterol）则毫无作用。
( Q* Q* N& m3 Z: }8 r: s这一系列实验证明：血液中的脂蛋白，是癌细胞抵抗铁死亡的强大“救生圈”。这个发现如同一道闪电，划破了我们对肿瘤脂质代谢的传统认知，但同时也引出了一个更深层次的问题。
5 p5 M$ w" o" y7 o4 W+ C3 A+ k解构“救生圈”——脂蛋白的“超能力”藏在哪个锦囊里？3 X* k! }9 T/ v+ x3 Y$ T) j
脂蛋白并非单一分子，它是一个复杂的“包裹”，外壳是磷脂和蛋白质，内部则装载着各种脂质货物，如胆固醇、甘油三酯和多种脂溶性维生素。那么，真正发挥抗铁死亡作用的“灵丹妙药”，究竟是哪一种成分呢？2 B0 L& S/ x0 f/ @
秘密在“货物”，不在“快递盒”; F5 W- U( K  m
首先，要排除“快递盒”本身的干扰。研究人员使用了一种巧妙的技术，将天然脂蛋白中的脂质核心“掏空”，再用一种不具备抗氧化活性的中性脂质——三硬脂酸甘油酯（tristearin）——进行填充，制造出“空壳”的重组脂蛋白（reconstituted lipoproteins）。当他们用这种重组脂蛋白去拯救GPX4缺陷的癌细胞时，发现其完全失去了保护能力。这个结果表明：保护作用的秘密不在于脂蛋白的结构本身，而在于它所携带的天然“货物”——那些非极性脂质（nonpolar lipids）。
2 G" ^+ T1 h/ @/ A1 X; J3 Z锁定嫌疑人：维生素E脱颖而出4 j' I7 j: t" T/ n
接下来，研究人员开始排查这些“货物”。已知的脂蛋白乘客中，至少有五种具备抗铁死亡的潜力：维生素E（Vitamin E）、维生素K2（Vitamin K2）、辅酶Q10（CoQ10）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和7-脱氢胆固醇（7-DHC）。它们有的能像“清道夫”一样直接中和脂质过氧化自由基，有的则能加固细胞膜，使其不易“生锈”。8 N: ^' L0 k3 i5 \9 k# ]& Z
为了找出真正的“主角”，研究人员动用了高精度的非靶向脂质组学分析。他们比较了用LDL和HDL处理过的B16黑色素瘤细胞内的脂质成分变化。在数百种发生显著变化的脂质中，一个分子的名字格外耀眼——α-生育酚（α-tocopherol, α-toc）。α-生育酚是维生素E在人体内最主要、活性最强的形式。数据显示，与LDL处理的细胞相比，HDL处理的细胞中α-生育酚的含量出现了最显著的倍数增长，高出数倍。这一发现，将所有的线索都指向了这位“抗氧化明星”。7 g& I9 O# L) i6 ?- j) S0 C
体内验证：饮食中的维生素E决定肿瘤生长6 g5 H0 p# T8 y
为了提供更坚实的因果证据，研究人员将目光从培养皿转向了活体小鼠模型。他们设计了一项营养学实验：将小鼠分为两组，一组喂食正常的、维生素E充足的饲料（每公斤含100国际单位），另一组则喂食维生素E严重缺乏的饲料（每公斤仅含7国际单位），而其他所有营养成分完全一致。
, C) v; X, k$ k6 W在这样的饮食干预下，研究人员将Karpas299淋巴瘤、HeLa宫颈癌和B16黑色素瘤细胞分别植入小鼠体内，观察肿瘤的生长情况。结果令人振奋：四周后，与正常饮食组相比，喂食低维生素E饲料的小鼠，其肿瘤重量平均分别减少了约3倍、1.8倍和2.3倍。 更重要的是，这些小鼠血液中的α-生育酚水平确实显著降低，而循环脂蛋白总量并未改变。1 L" ^" `# g$ E2 r$ X& h0 A1 z4 R
这项体内实验强有力地证明，系统性的α-生育酚供应是驱动肿瘤生长的关键因素之一。癌细胞正是通过摄取富含α-生育酚的脂蛋白，才获得了抵抗铁死亡、肆意生长的能力。至此，脂蛋白“救生圈”的秘密成分被成功破解。然而，一个新的谜团又浮出水面：癌细胞究竟是如何如此高效地“捕获”这些满载维生素E的脂蛋白的呢？
1 W! Q- o7 ~* J, h; |) ]; C6 y+ h“第三类接触”——癌细胞如何“走私”脂蛋白？
% s3 |& V" j: o! ]' _传统的生物学教科书告诉我们，细胞摄取脂蛋白主要通过细胞膜上的“正规通道”——脂蛋白受体，比如大名鼎鼎的低密度脂蛋白受体（LDLR）。但这项研究的发现，却指向了一条鲜为人知的“走私”路线。0 k; K- \7 M  d0 k7 c
研究人员再次运用了双重CRISPR筛选这一利器，这次他们选择了一种对脂蛋白摄取极为活跃的淋巴瘤细胞——Karpas299。这个设计的巧妙之处在于“双重”：其一是寻找“抗铁死亡”基因，在GPX4抑制剂存在的条件下，寻找那些一旦被敲除，就会让癌细胞变得不堪一击的基因。其二是寻找“脂蛋白搬运工”基因，用荧光染料标记LDL，让癌细胞吞噬，然后通过流式细胞术分选出吞噬能力最强和最弱的两群细胞，比较它们之间的基因差异。7 J5 p4 |; p- {- |/ r& R
研究人员的推理是：如果一个基因在这两个筛选榜单上都名列前茅，那么它极有可能就是连接“脂蛋白摄取”和“抗铁死亡”这两个过程的关键枢纽。7 u! s, h" R% e, f: e
结果揭晓时，一个令人惊讶的模式出现了。两个榜单的共同“高分命中基因”，并非任何已知的脂蛋白受体，而是共同指向了一个此前在肿瘤脂质摄取领域被忽视的代谢通路——糖胺聚糖（Glycosaminoglycan, GAGs）生物合成通路。0 ?$ z. d- v( \
糖胺聚糖（GAGs），听起来很陌生，但它其实是细胞表面的“常客”。它们是由重复的双糖单元构成的长链多糖，像无数根柔软而带有粘性的“触手”，附着在细胞膜的蛋白质上，形成蛋白聚糖（proteoglycans）。这些“触手”带有大量负电荷，在细胞通讯、黏附和信号传导中扮演着重要角色。
9 k0 R2 z: f5 m. @% @" e在这条通路中，一个名为UGDH的酶是“总开关”，它负责合成GAG链的基本构件之一——葡萄糖醛酸（GlcUA）。在筛选中，UGDH是两个榜单上得分最高的基因之一，这意味着它既是抵抗铁死亡的“要害”，也是摄取脂蛋白的“咽喉”。- J: k6 W3 v- K8 p1 t
为了验证这个革命性的发现，研究人员系统地敲除了多种癌细胞（包括HeLa、A-498、Caki-2等）中的UGDH基因。结果与筛选预测的完全一致：首先，UGDH敲除的癌细胞对GPX4抑制剂变得异常敏感。其次，UGDH敲除显著降低了癌细胞对LDL和HDL的摄取能力，降幅普遍在2到3倍之间。最后，在小鼠体内，UGDH敲除的癌细胞所形成的肿瘤，其尺寸比对照组小了2至4倍，甚至在某些模型中完全无法成瘤。$ r/ R/ ?8 \" `
更具说服力的是，当研究人员给植入了UGDH缺陷肿瘤的小鼠注射铁死亡抑制剂Liproxstatin-1时，这些本已“发育不良”的肿瘤竟然重新开始生长。这完美地形成了一个逻辑闭环：GAGs生物合成 → 脂蛋白摄取 → 抵抗铁死亡 → 肿瘤生长。7 i5 P* K. _% Y* ?0 M: l
这条由GAGs主导的“走私”路线的发现，彻底颠覆了以受体为中心的传统模型。它告诉我们，癌细胞并非仅仅被动地等待“快递上门”，而是主动编织了一张由“糖链”构成的巨网，来高效捕获血液中的脂质“补给船”。5 g4 U( z$ @( R" T' V& Y9 \/ X
细胞表面的“粘性触手”——解密GAGs的工作现场: @6 S( D( Q& w
GAGs的合成工厂在细胞内部，但它的工作舞台却在细胞表面。那么，是否可以进一步证明，正是这些暴露在外的“粘性触手”，在直接执行“捕获”任务呢？2 D; n% i8 [2 D$ y
为了直击现场，研究人员设计了一个极为直观的实验。他们不再从基因层面进行干预，而是直接对细胞表面进行“物理操作”。他们使用了两种特殊的生物“剪刀”：肝素酶（heparinase）专门剪切GAGs中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate, HS）链，以及软骨素酶（chondroitinase）专门剪切GAGs中的硫酸软骨素（chondroitin sulfate, CS）链。
( k6 A' b0 Q8 A# D) |+ ^他们用这两种酶来“剃掉”活的癌细胞表面的GAG“触手”，然后观察脂蛋白的摄取情况。% v$ X$ Y- v, P) [. ?
结果再一次令人信服。在786-O肾癌细胞中，单独“剃掉”HS或CS，就能分别将LDL的摄取量降低22%和14%。如果将HS和CS两种“触手”同时剃掉，LDL的摄取量则骤降了62%！对于HDL的摄取，这种效应同样存在，联合处理使其摄取量下降了43%。; K" Y' m; J$ S) F
这个实验如同在犯罪现场找到了决定性的指纹，证明：细胞表面的硫酸化GAGs是介导癌细胞高效摄取脂蛋白的关键物理结构。 它们利用自身的负电荷，像静电吸盘一样，与脂蛋白表面的正电荷区域相互作用，从而将这些“营养包裹”捕获并拉近到细胞膜，促进后续的内吞。
* p! [( P5 R; |( ~2 T2 n研究人员还进一步证实，这种“剃毛”处理，只有在有脂蛋白存在的条件下，才会让癌细胞的脂质过氧化水平升高。这再次将GAGs的物理捕获功能与脂蛋白的抗氧化保护功能紧密地联系在了一起。
; \$ i$ H: C& s% _从实验室到临床——肾癌中的“脂肪”与“糖衣”
  G7 N7 C/ _& a+ C& j所有基础研究的最终目标，都是为了解决临床问题。这项研究的发现，是否在真实的人类癌症中具有意义呢？研究人员将目光投向了一种特殊的癌症——透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）。
4 I6 e/ b0 R. [% g之所以选择ccRCC，是因为它是一种著名的“富含脂肪”的癌症，其细胞在显微镜下因充满脂滴而显得“透明”。这使得它成为检验“GAG-脂蛋白-铁死亡”这一新理论的完美天然模型。
1 i' L, P* C* R; P6 k' G. h8 w研究人员收集了20位ccRCC患者的肿瘤组织及其配deut癌旁正常肾组织样本，进行了一场全面的分析。9 [+ \' ?0 s' k5 M/ y! X% f0 J; j) |3 c
肿瘤中的“人赃俱获”
( M' S5 \9 n0 _分析结果显示，在20对样本中，有17例肿瘤的α-生育酚水平比癌旁正常组织高出2倍以上，中位数增幅更是达到了惊人的10.9倍！ 这直接说明，ccRCC肿瘤正在疯狂地从血液中“囤积”富含维生素E的脂蛋白。与此同时，这些肿瘤组织中的硫酸软骨素（CS）水平也显著高于正常组织。通过RNA测序，研究人员发现，与正常肾组织相比，ccRCC肿瘤中大量负责合成蛋白聚糖的基因被显著上调。
, T$ X) L" l4 Z/ @: \3 u“糖衣”越厚，预后越差
6 L7 Z# l& Z" s$ h& e" Z更关键的是，研究人员利用大型癌症基因组图谱（TCGA）数据库进行分析，发现那些“蛋白聚糖”基因表达得分高的ccRCC患者，其生存预后明显更差。8 m" u2 f. ~; Y9 \5 p( p2 q
这些来自人类患者样本的数据，将实验室中的发现与临床现实紧密地联系在一起：ccRCC肿瘤通过上调GAGs的生物合成，为自己穿上了一层厚厚的“糖衣”，这层“糖衣”帮助它们高效捕获脂蛋白，获取维生素E，从而抵抗铁死亡，最终导致更强的侵袭性和更差的患者预后。7 a3 M2 h' _( G' d) P/ w1 ^
在“替身”模型中的终极验证% }' I4 I) B2 Q. }7 n& s& f5 z
为了进行功能上的最终验证，研究人员使用了患者来源的异种移植（PDX）模型。这种模型是将患者的新鲜肿瘤组织直接植入免疫缺陷小鼠体内，能最大程度地模拟肿瘤在人体内的真实生物学行为。当研究人员通过CRISPR技术在PDX细胞中敲除GAG合成的关键酶UGDH后，再将这些细胞植入小鼠肾脏。结果，这些被剥夺了“糖衣”合成能力的PDX肿瘤细胞，完全无法在小鼠体内生长，而对照组则能形成硕大的肿瘤。+ w7 }$ [, B5 s7 P! i  ?. }6 d
这个实验，为“GAGs是肿瘤生长所必需”这一结论，提供了迄今为止最强有力的体内证据。' k6 c: Z0 P+ I
揭开癌细胞的“糖衣”，直击其“油腻”的软肋
/ s+ j6 C! Z7 s- v( [" H这项发表于《自然》的重磅研究，如同一部精彩的科学侦探故事，带领我们层层深入，揭示了癌细胞一个复杂而巧妙的生存法则。
6 w3 V7 |3 ?( m6 M它告诉我们，脂蛋白是癌细胞抵抗铁死亡的“外援盾牌”，其核心武器是其中携带的α-生育酚（维生素E）。1 H9 A+ T+ Y4 a1 `
它告诉我们，癌细胞捕获这面盾牌，并非主要依靠传统的“受体”通道，而是开辟了一条由细胞表面糖胺聚糖（GAGs）主导的高效“走私”路线。# [/ G7 f3 U, M8 P& Q7 m) v
它告诉我们，这条“GAG-脂蛋白-铁死亡”轴心，在真实的ccRCC等肿瘤中普遍存在，并且与患者的不良预后密切相关。
# w' V" k) c; k6 u% H这一系列发现的意义是深远的。它不仅为我们理解肿瘤如何适应氧化应激环境提供了全新的视角，更重要的是，它指明了一个极具潜力的治疗新靶点。
9 c6 Y& |' J9 L/ n直接限制患者的维生素E摄入或阻断GPX4功能，既不现实也可能带来巨大毒副作用。但现在，我们有了一个新的选择：我们是否可以开发药物，去特异性地抑制肿瘤细胞GAGs的生物合成，或者破坏其表面的GAGs结构呢？ 这就如同拆毁了癌细胞赖以“走私”脂肪的“码头”，让其无法获得抗氧化的“军火”，从而暴露在铁死亡的威胁之下。这样的策略，有望将癌细胞的“生存优势”转变为“致命弱点”，为癌症治疗带来新的曙光。/ |+ \% _5 b9 P. C3 W4 q+ V
科学的魅力，就在于不断地揭示未知，挑战已知。这项研究正是这样一座里程碑，它让我们再次感叹于癌细胞的狡猾与复杂，也让我们在征服癌症的道路上，看到了更加清晰和充满希望的前方。9 H/ n; [) e: W& W! a
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