让坏脂肪变成好脂肪！耶鲁科学家揭秘半胱氨酸限制诱导白色脂肪褐变背后神经学机制

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《自然·代谢》：让坏脂肪变成好脂肪！耶鲁科学家揭秘半胱氨酸限制诱导白色脂肪褐变背后神经学机制
/ t" L4 r- }3 `9 F( h4 j来源：代丝雨 2025-06-15 14:05: \$ i5 k+ L* p; P5 c: M0 M$ Y4 @
研究者们发现，缺乏半胱氨酸诱导了强烈的白色脂肪组织褐变，这一改变并不完全依赖FGF21，甚至也不与最常见的产热相关基因UCP1绑定，而是由交感神经系统衍生的去甲肾上腺素信号全盘掌控，属实令人意外。* Q  s  m6 J. n0 S1 L4 g8 n5 C" S. w0 T
删除半胱氨酸这一种氨基酸就能达成如此炸裂的效果，的确是非常的神奇。6 |, z- J) }2 Q8 B. |3 ?) L5 ~
《自然》论文给出的机制是，缺乏半胱氨酸诱发了广泛的整合应激反应（ISR）和氧化应激反应（OSR），伴随FGF21等相关激素水平的变化，让小鼠减少食物摄入的同时还重塑了代谢。
4 g6 n8 w1 Z& M1 x% e" L本周，《自然·代谢》杂志发表了一篇来自耶鲁医学院科研团队的论文，对限制半胱氨酸减重这一现象的背后机制进行了补充。
' m- j6 l& V  Y' G3 l3 W, t研究者们发现，缺乏半胱氨酸诱导了强烈的白色脂肪组织褐变，这一改变并不完全依赖FGF21，甚至也不与最常见的产热相关基因UCP1绑定，而是由交感神经系统衍生的去甲肾上腺素信号全盘掌控，属实令人意外。  B8 ?. y: J& t3 Y- u
这事儿往上追溯还要从热量限制（CR）聊起。早有研究发现，热量限制能够从根本上影响代谢和免疫，从而对疾病和寿命产生影响。这也在人类研究中有所印证，比如目前规模最大的人类长期热量限制随机对照试验CALERIE-II，其试验数据就显示持续2年减少14%卡路里摄入就足以重编程免疫代谢轴，促进健康长寿。- _/ ~; H. W# O4 r( s
热量限制背后的机制也有很多学者讨论，其中一种观点就认为代谢改变主要来自蛋白质摄入的减少。顺着这一思路，学者们追溯到了具体的氨基酸，蛋氨酸。
' ^4 }9 N0 l: \/ L0 ?  Q但奇怪的是，限制蛋氨酸饮食（MR）能够改善实验动物的代谢、延长寿命，但向其补充蛋氨酸却并不会逆转这种效应。正常饮食中，蛋氨酸水平约为0.86%；商业售卖的MR配方中蛋氨酸水平约为0.17%，与此同时胱氨酸的水平也很低。
2 d' \" n) J# @, }* g6 E" D胱氨酸经胱硫醚γ-裂解酶（CTH）即可水解成半胱氨酸，这也是《自然》论文注意到半胱氨酸的原因。
* |0 P1 Z( R  R2 T0 K- M说起来，半胱氨酸还是参与蛋白质合成的20种标准氨基酸中唯一含有巯基的，想来它有些特殊之处也不足为奇。/ N; N- V) k  G" s9 i
耶鲁团队首先分析了CALERIE-II试验参与者的数据，发现1年的持续热量限制显著改变了参与者脂肪组织的代谢谱，半胱氨酸、蛋氨酸和牛磺酸代谢显著增加，CTH表达显著上调。这与之前的一些啮齿动物研究形成印证，CTH上调甚至可以被认为是延寿的常见特征或潜在生物标志物。
: z! |! L: x) d! h2 D1 ]5 `( H2 n; l有趣的是，虽然CTH表达上调了，但脂肪组织中的半胱氨酸水平却是显著降低的，更让研究者关注起半胱氨酸的独特作用了。; p0 {' k) X1 v% m! |- ^% F2 [
接下来的实验与《自然》研究基本一致，耶鲁团队通过敲除Cth和饮食限制完全耗竭了小鼠的半胱氨酸，使得小鼠在1周内减重25%-30%，并观察到了类似的乙酰辅酶A等代谢物的变化。/ ], N* }  q4 `: Q  t& v
不同的是，耶鲁团队将研究重点放在了白色脂肪组织褐变上。组织学分析结果显示，耗竭半胱氨酸的小鼠白色脂肪出现了强烈的褐变，表现出多房细胞、细胞核增大和UCP1高表达。8 Y+ W" O! r) |$ e2 [( I, U$ b% e
褐变是如何产生的呢？
; j6 l: p3 M1 c, X研究者依次排除了相关的各种因素。首先是《自然》研究重点关注到的FGF21，虽然本研究也观察到了FGF21水平的增加，但实验结果却显示FGF21仅参与了减重，却并不影响褐变。
3 G2 `7 b0 f3 J! c随后研究者排除了环境因素，环境温度不是褐变的决定性因素；最后是经典产热基因UCP1，即使敲除UCP1，也不太影响体重减轻和褐变，说明胱氨酸限制依赖的是一种非典型的产热机制。
$ v1 H( o" @, B/ |- @神秘了，这机制还找不到头了。( e7 |! S- }4 o
最后，研究者们是做了一套无偏倚的脑活动映射筛选，才确定了产热的上游机制。简单来说，半胱氨酸缺乏激活了背外侧臂旁核（LPBN）→内侧视前区（MPOA）→交感神经系统（SNS），交感神经释放的去甲肾上腺素（NA）通过脂肪组织的β3-肾上腺素能受体（ADRB3）上调了多种产热基因，驱动了褐变和能量消耗。阻断ADRB3，即可抵消耗竭半胱氨酸给小鼠带来的减重效应。
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