PNAS：温州医科大学王旭课题组发现USP25在帕金森病中的重要调控作用

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PNAS：温州医科大学王旭课题组发现USP25在帕金森病中的重要调控作用
9 i" `$ l' P+ r7 ~& a# F- s6 e1.        帕金森病（PD）
2 J9 m3 ?. ^9 \% q) n/ C* |2.        泛素特异性蛋白酶25（USP25）
1 G6 v8 z) z! g$ w0 z7 y3.        小分子抑制剂AZ1. c) ?/ o. }/ o9 s
来源：iNature 2026-01-14 16:47
" ]  f( I) ]3 E使用小分子抑制剂AZ1对USP25进行药理学抑制可显著缓解小鼠PD症状，提示抑制USP25可能是PD的一种潜在治疗策略。; f( F- x' z. Y7 t  w* q
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，对全球健康构成重大威胁。识别PD治疗靶点将有助于实现更有效的临床治疗。
+ s" p1 X* g" |/ V4 Z2026年1月7日，温州医科大学王旭课题组在PNAS 在线发表题为USP25 inhibition ameliorates Parkinson’s disease by restoring mitophagy的研究论文。本研究发现，泛素特异性蛋白酶25（USP25）通过破坏线粒体自噬机制，加剧了PD小鼠模型中多巴胺能神经元的缺失和运动功能障碍。* e3 i; r7 Z# x5 g  f# Y. }, ^
本研究发现，PD相关Usp25变异体可增强USP25的表达。通过敲除或敲低USP25，可显著改善由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）或人类α-突触核蛋白突变体A53T诱导的小鼠PD模型中的PD样病理改变和运动功能障碍。
$ {9 P# \2 `' I8 ]# h4 s0 y机制研究表明，USP25通过与线粒体自噬关键衔接蛋白optineurin（OPTN）相互作用并破坏其与K63连接多聚泛素链的结合，从而破坏神经元中的线粒体自噬机制。使用小分子抑制剂AZ1对USP25进行药理学抑制可显著缓解小鼠PD症状，提示抑制USP25可能是PD的一种潜在治疗策略。  F" l" G6 y1 ~) O& L
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PD是全球第二常见的神经退行性疾病，累及超过600万人。其病理特征表现为磷酸化且错误折叠的α-突触核蛋白在路易小体（LBs）和路易神经突（LNs）中的积聚，以及黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性退化。临床上，PD可引发一系列症状，包括运动迟缓、强直、震颤、平衡障碍、认知功能减退及自主神经功能障碍。目前PD治疗主要针对运动与非运动症状的缓解，而能改变疾病进程的药物疗法尚未问世。
3 x5 r$ I7 o; y( o2 X, h尽管多数PD病例为特发性且年龄增长是最大风险因素，但遗传与环境因素均会增加患病风险并促进疾病进展。例如，编码α-突触核蛋白（α-synuclein）、parkin、DJ-1、富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）、PTEN诱导假定激酶1（PINK1）及Rab-32的基因突变均与PD相关。
0 U+ s, Z( Q/ {  X# X' x值得注意的是，由PRKN基因编码的parkin是一种特异性调控泛素化的酶，可将泛素蛋白共价结合到底物蛋白的赖氨酸残基上。泛素化过程依次由E1泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶催化，并受到去泛素化酶（DUBs）逆向调控。当线粒体损伤不可修复时，PINK1会募集并激活E3连接酶parkin，使其在线粒体外膜（OMM）蛋白上组装K6、K11、K48和K63多聚泛素链。
8 x  r* Q+ ~  I5 g随后，这些多聚泛素链会被泛素结合的线粒体自噬受体识别，导致受损线粒体被自噬体吞噬。此前的大量研究表明，DUBs通过调控错误折叠蛋白和细胞器的泛素化依赖性降解，显著影响PD的发病和进展。近期，编码USP25的基因Usp25被鉴定为PD的危险基因位点。然而，USP25在PD中的功能仍不明确。
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USP25通过去泛素化OPTN损害线粒体自噬，从而加重帕金森病（图片源自PNAS ）
" @9 T% s, F$ D5 T: a本研究发现，Usp25基因位点中与PD相关的单核苷酸多态性（SNP）可增强USP25表达。通过基因敲除或药物抑制USP25，可显著降低小鼠对MPTP诱导的多巴胺能神经元缺失和运动功能障碍的易感性。功能上，USP25通过损害线粒体自噬来促进应激诱导的神经元死亡。2 J% I. c2 D  V- w  `# X
USP25通过与OPTN相互作用，并减少其与K63多聚泛素链的结合，从而破坏线粒体自噬机制。此外，敲低USP25可减轻携带人类α突触核蛋白突变体A53T转基因小鼠的PD样症状和病理改变。这些研究结果阐明了USP25在PD中的功能及分子机制，凸显了USP25作为PD新治疗靶点的潜力。
  K+ U* U- y+ Y- f7 q: j参考消息：5 F" E/ |; s$ X- D* s* n  X& q
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2516471123
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