熊雪莲团队发现肝星状细胞分泌因子Netrin-1通过调控代谢相关脂肪性肝炎发展

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Adv Sci：熊雪莲团队发现肝星状细胞分泌因子Netrin-1通过调控代谢相关脂肪性肝炎发展6 J( o7 `8 y% Q: ~
1.        肝纤维化
; z: T& R! r& d4 @  G; J2 H, e! G2.        代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH, |+ f. h4 @/ c6 _
3.        分泌因子Netrin-1
2 l! \3 s1 {3 l+ N- m来源：iNature 2026-01-15 11:18! g( K. L8 N; b# ~$ @6 |' G( d2 q
Netrin-1自分泌作用于肝脏星型细胞，通过触发肝脏星型细胞的Ca²⁺内流和下游CAMK II- SMAD2信号通路实现转录激活纤维化相关基因表达。! N  n' U/ k* S9 e# W) E3 N
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction–associated steatohepatitis，MASH）正逐渐成为全球范围内威胁人类健康的慢性肝病之一。尽管美国 FDA 于 2024 年批准了首个用于治疗 MASH 的药物 Resmetirom（一种甲状腺激素受体 β 选择性激动剂），但其临床疗效有限，尤其是对于纤维化改善方面应答率较低，当前治疗策略仍无法满足迫切的临床需求。. G) z$ c/ W* m  a$ M/ {
2026年1月10日，上海交通大学医学院附属新华熊雪莲及其团队团队在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Autocrine Netrin-1 signaling in hepatic stellate cells drives liver fibrosis and diet-induced metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in mice的研究论文。
. Y: A) O' j. P5 r7 b- [研究团队基于该课题组前期的MASH单细胞测序数据库，发现了分泌因子Netrin-1在肝脏星型细胞的特异性表达。此外，在MASH患者肝脏和小鼠模型中，随着MASH严重程度的增加，Netrin-1的表达也是显著增加的。# v& X; e0 k" f: o
研究团队通过进一步的过表达和Lrat-Cre介导的肝脏星型细胞特异性Netrin-1敲除，证实了Netrin-1在MASH相关纤维化过程中的促进作用。通过结合生物信息学配受体配对和体外验证，发现了Netrin-1主要是通过自分泌作用于肝脏星型细胞自身，起到自激活和促进细胞外基质产生的作用。Netrin-1自分泌作用于肝脏星型细胞，通过触发肝脏星型细胞的Ca²⁺内流和下游CAMK II- SMAD2信号通路实现转录激活纤维化相关基因表达。( |( ~1 V% f! n& J

9 T) E  u" c4 _0 H  s" ^  a. K  Y研究团队进一步利用特异性靶向肝脏星型细胞的脂质纳米颗粒（AA-T3A-C12-LNP）递送netrin-1的siRNA，靶向敲低肝脏星型细胞Netrin-1，可显著缓解饮食有诱导的MASH进展及肝纤维化程度。: ^: _4 E3 d: Q" n- t- {
该研究揭示了一条新的自分泌信号轴：肝脏星型细胞来源的 Netrin-1 通过建立正反馈环路维持 肝脏星型细胞 的持续激活并推动肝纤维化进展。阻断 Netrin-1 介导的促纤维化反应，可能为抗纤维化治疗提供一种潜在的干预策略。* X% a. }: `" B
原文链接：
# @3 u8 P( s) V# e% _https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.2025145452 W* N: x2 @5 k2 v" P
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