中国博后一作Science论文：揭开肥胖“火上浇油”、点燃炎症及相关疾病的分子机制

yinfuhua

中国博后一作Science论文：揭开肥胖“火上浇油”、点燃炎症及相关疾病的分子机制1 A4 O( u$ t: l; U( }
1.        肥胖2 _1 _. N7 ?1 n
2.        免疫失调
  p2 J* m% N  Q6 N3.        低度炎症4 T& ?- J$ Z, x
4.        靶向线粒体 dNTP 7 v% v' Q: C, B$ s1 w4 U
5.        SAMHD1 蛋白6 S4 r; v9 l  y. f9 }
来源：生物世界 2026-01-19 17:346 \; i* j+ `% N5 B' s
该研究证实，靶向线粒体 dNTP 转运，可能是缓解肥胖引起的炎症及其相关疾病提供的新策略。
& T, g# B& p+ V; h; o肥胖，如今已成为全世界范围内的一个重大公共卫生危机，它与 2 型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、心血管疾病、神经退行性疾病以及癌症等慢性疾病密切相关。
- d: O( v1 ^0 A& K5 B2 R( g肥胖的一个显著特征是持续的低度炎症，这会加剧香港疾病的发展。然而，肥胖与免疫失调之间的确切分子机制，目前仍不清楚。
$ x* L! f# J7 x2026 年 1 月 15 日，德克萨斯大学西南医学中心仲振宇团队（博士后刘丹荟为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity 的研究论文。$ {- B( ^5 s4 s" u1 V9 h- ]3 }; \
该研究表明，肥胖会重塑巨噬细胞的核苷酸代谢，导致 NLRP3 炎症小体的过度激活和炎症失控，从而加速相关疾病进展。该研究还发现，dNTP 水解酶 SAMHD1 是一种巨噬细胞内在的抑制因子，能够抑制从鱼类到人类的 NLRP3 炎症小体激活。- O2 \( N- T/ w7 |9 z$ z
该研究证实，阻断 dNTP 线粒体转运，能够减轻从肥胖者和 SAMHD1 缺陷小鼠中分离的巨噬细胞的 NLRP3 炎症小体的过度激活，因此，靶向线粒体 dNTP 转运，可能是缓解肥胖引起的炎症及其相关疾病提供的新策略。
4 w6 e8 l4 D& s+ N6 [& \7 Z
" l% b  s" f9 Z4 K7 N肥胖与炎症：一对危险的搭档, B& e* ]4 ^: {% G4 z
肥胖，早已超越单纯的体型问题，成为全球性的健康危机。肥胖与多种慢性疾病密切相关，包括 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、神经退行性疾病甚至癌症。; _* X- S  g2 Q* V" @9 N: w4 B
这些疾病背后有一个共同推手：持续的低度炎症。就像身体长期处于“小火慢炖”的状态，这种炎症不断破坏正常的生理功能，加速疾病进展。* T  o, G1 ?  [: E$ v3 v/ i
然而，肥胖如何导致免疫系统失调的具体机制一直是个谜团。
! d) S& ?- _5 M# l' z2 wNLRP3 炎症小体：免疫系统的“警报器”
8 ]! ~# C+ L$ S1 u7 F. K要理解这一发现，我们首先需要认识免疫系统中的一个重要组件——NLRP3 炎症小体。其主要存在于巨噬细胞中，是细胞内部的危险信号的“警报器”。% K: P' V8 u, L4 M9 _- ^. h) H
当组织损伤或应激时，NLRP3 会被激活，触发促炎细胞因子（例如 IL-1β）的产生。这些因子本应帮助身体对抗威胁，但在肥胖状态下，它们反而会破坏胰岛素信号，加剧脂肪和肝脏炎症，加速代谢性疾病进展。
2 A0 n% ?4 f9 T% D研究团队比较了瘦子和肥胖者来源的免疫细胞，发现肥胖者的巨噬细胞对 NLRP3 激活信号反应过度，产生远超正常水平的 IL-1β。同样，高脂饮食喂养的小鼠也表现出相同的现象。
. s* O$ \5 Y+ C( P) i9 `  r2 q线粒体 DNA：炎症的“点火器”
+ C2 S- q  j( }; I6 X5 y那么，肥胖是如何让免疫细胞变得“敏感”的呢？答案藏在细胞的能量工厂——线粒体中。
4 u- y+ l" i4 A9 K线粒体不仅负责产生能量，还携带自己的遗传物质，即线粒体 DNA（mtDNA）。当线粒体受损时，氧化的线粒体 DNA（ox-mtDNA）会释放到细胞质中，激活 NLRP3 炎症小体。
: s: z- H2 H6 _: s. H+ m研究团队发现，肥胖者的免疫细胞中的 mtDNA 数量明显增加。更重要的是，新合成的 mtDNA 更容易被氧化，成为 ox-mtDNA 的主要来源。0 C! b0 x4 o  n+ J) s4 Q3 ^+ R
当研究团队用药物清除 mtDNA，或者抑制 ox-mtDNA 与 NLRP3 的结合时，肥胖相关的炎症过度激活现象就被逆转了。这证实了 mtDNA 在这一过程中的核心作用。* i5 Q6 M% G2 p- P. X) ?4 l
SAMHD1：被肥胖破坏的刹车系统, O* b$ e; D7 G8 i4 Y! q9 p
我们的身体原本有着精细的调控机制来防止炎症过度激活。其中，SAMHD1 蛋白扮演着关键角色。它是一种高度保守的 dNTP 水解酶，负责维持细胞内核苷酸的平衡。
1 t& ]8 ^! _$ g- H6 n  v在正常状态下，SAMHD1 通过分解多余的 dNTP 来防止它们异常积累。然而，该研究发现，肥胖会导致 SAMHD1 发生磷酸化修饰，使其功能受损。7 V, l$ u" ^- M$ W, p5 {  V
研究团队观察到，肥胖者的免疫细胞中 SAMHD1 磷酸化水平升高，而具有功能活性的 SAMHD1 四聚体形成减少。这意味着肥胖破坏了这一重要的分子“刹车”系统。. `, f& o: K* n! s3 |  W
为了验证 SAMHD1 的功能，研究团队敲除了小鼠和斑马鱼中的 SAMHD1 基因。结果显示，缺乏 SAMHD1 的动物表现出 NLRP3 炎症小体的过度激活，即使在没有肥胖的状态下也出现了类似的炎症反应。
+ \0 ]' j' |- |( ?+ ^+ D, @( H! k  c$ Q代谢重编程：炎症的燃料输送通道
& Y. n) F, y0 P' M在健康的免疫细胞中，mtDNA 合成依赖于 CMPK2 介导的核苷酸补救途径。这是一个相对缓慢且受控的过程。然而，肥胖改变了这一规则。
1 y; q. k/ n7 K% k' w当 SAMHD1 功能受损后，细胞质中积累的 dNTP 可以通过线粒体核苷酸转运蛋白（PNC1/2）进入线粒体。这绕过了正常的 CMPK2 依赖途径，为 mtDNA 合成提供了大量原料。
  E& e/ O) \. E, I4 G7 k$ n因此，肥胖者体内发生了代谢重编程，肥胖重塑了免疫细胞的代谢通路，创建了一条炎症加速的“捷径”。这些多余的 dNTP 涌入线粒体，驱动不受控制的 mtDNA 合成，进而产生过量的 ox-mtDNA，最终导致 NLRP3 炎症小体的过度激活。
; q& S& q' i* R研究团队证实，阻断 dNTP 进入线粒体，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活。这为相关疾病的治疗提供了明确的方向。. ]& T4 n3 M8 _- G$ X4 o
& y, _3 L; S* }% u& |, k* H
从实验室到临床：治疗的新希望4 Q+ a! d5 T6 v+ c
SAMHD1 功能缺失的小鼠在高脂饮食后出现了胰岛素抵抗、脂肪肝和肝纤维化等典型代谢异常。而通过药物阻断 dNTP 进入线粒体，可以有效缓解这些症状。
. I7 H! Y0 @" c! s3 p6 F. c更重要的是，研究团队在人类细胞中验证了这一策略。来自肥胖者的免疫细胞同样显示出 dNTP 积累和 mtDNA 合成增加的特点。通过基因编辑技术抑制核苷酸转运蛋白，成功恢复了正常的炎症反应水平。
. N& h( _1 k( x$ R! x这些发现意味着，靶向这一通路的新型疗法（例如，特异性阻断线粒体 dNTP 转运的小分子化合物）可能有效缓解肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病。与直接抑制免疫反应的传统方法不同，这种策略更精准地针对疾病的源头机制。
# h7 k/ i6 D9 y8 d论文链接：( m, R/ w( ?' f5 M, E
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq9006
' ~+ h0 J; W( r, x* ~6 |0 E, w
" r+ n1 M- }3 Z. o