中国博后一作Science论文：揭开肥胖“火上浇油”、点燃炎症及相关疾病的分子机制

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中国博后一作Science论文：揭开肥胖“火上浇油”、点燃炎症及相关疾病的分子机制: }7 w+ l( X; X. g" v: H2 X  ?
1.        肥胖( f0 {9 m0 K7 @9 B0 h
2.        免疫失调+ u' h) J" }" Z
3.        低度炎症5 M& P+ j" ]! E+ e5 R" k
4.        靶向线粒体 dNTP
$ K% T! V- V. W' q% ^9 ^5.        SAMHD1 蛋白
. ~! B% n* x7 x. U5 S6 T7 m$ b来源：生物世界 2026-01-19 17:34
" A1 ]/ Y+ S5 e6 X/ }该研究证实，靶向线粒体 dNTP 转运，可能是缓解肥胖引起的炎症及其相关疾病提供的新策略。+ P' M; ^  l- Q% h* S; r5 w
肥胖，如今已成为全世界范围内的一个重大公共卫生危机，它与 2 型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、心血管疾病、神经退行性疾病以及癌症等慢性疾病密切相关。3 `% t4 Y! t' Z: \! T* G; H
肥胖的一个显著特征是持续的低度炎症，这会加剧香港疾病的发展。然而，肥胖与免疫失调之间的确切分子机制，目前仍不清楚。
. m5 `  b: d0 s+ Q0 }% Y+ r" R- t; i2026 年 1 月 15 日，德克萨斯大学西南医学中心仲振宇团队（博士后刘丹荟为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity 的研究论文。
4 r- s- r' D, L: D) f, U9 l. m/ Q2 J6 \该研究表明，肥胖会重塑巨噬细胞的核苷酸代谢，导致 NLRP3 炎症小体的过度激活和炎症失控，从而加速相关疾病进展。该研究还发现，dNTP 水解酶 SAMHD1 是一种巨噬细胞内在的抑制因子，能够抑制从鱼类到人类的 NLRP3 炎症小体激活。
% ~% i$ M, g, w: [* j# W该研究证实，阻断 dNTP 线粒体转运，能够减轻从肥胖者和 SAMHD1 缺陷小鼠中分离的巨噬细胞的 NLRP3 炎症小体的过度激活，因此，靶向线粒体 dNTP 转运，可能是缓解肥胖引起的炎症及其相关疾病提供的新策略。
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/ z: L1 v$ N5 e0 H9 r; n肥胖与炎症：一对危险的搭档
( _) C$ H( Q* ?' k肥胖，早已超越单纯的体型问题，成为全球性的健康危机。肥胖与多种慢性疾病密切相关，包括 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、神经退行性疾病甚至癌症。# [1 @- U9 o& V5 R0 V3 K) i& i- {
这些疾病背后有一个共同推手：持续的低度炎症。就像身体长期处于“小火慢炖”的状态，这种炎症不断破坏正常的生理功能，加速疾病进展。
/ o! [% j: N* u% B然而，肥胖如何导致免疫系统失调的具体机制一直是个谜团。
" I9 R6 Y6 ]" F( Q1 O& o3 }NLRP3 炎症小体：免疫系统的“警报器”( U5 l- Q# Z3 V& U& b! {
要理解这一发现，我们首先需要认识免疫系统中的一个重要组件——NLRP3 炎症小体。其主要存在于巨噬细胞中，是细胞内部的危险信号的“警报器”。
) [; S6 V2 P0 k2 H( |当组织损伤或应激时，NLRP3 会被激活，触发促炎细胞因子（例如 IL-1β）的产生。这些因子本应帮助身体对抗威胁，但在肥胖状态下，它们反而会破坏胰岛素信号，加剧脂肪和肝脏炎症，加速代谢性疾病进展。. L: |( }: g. f4 d0 B9 n
研究团队比较了瘦子和肥胖者来源的免疫细胞，发现肥胖者的巨噬细胞对 NLRP3 激活信号反应过度，产生远超正常水平的 IL-1β。同样，高脂饮食喂养的小鼠也表现出相同的现象。( S' R' y) l8 w
线粒体 DNA：炎症的“点火器”
6 {+ x2 p) z" W4 q  u) l7 ~" V那么，肥胖是如何让免疫细胞变得“敏感”的呢？答案藏在细胞的能量工厂——线粒体中。% J4 w. N) J! p- B# I, H
线粒体不仅负责产生能量，还携带自己的遗传物质，即线粒体 DNA（mtDNA）。当线粒体受损时，氧化的线粒体 DNA（ox-mtDNA）会释放到细胞质中，激活 NLRP3 炎症小体。
5 M7 \( c+ w% _7 I研究团队发现，肥胖者的免疫细胞中的 mtDNA 数量明显增加。更重要的是，新合成的 mtDNA 更容易被氧化，成为 ox-mtDNA 的主要来源。
- f, T; b/ C, Z, C& |2 L8 _当研究团队用药物清除 mtDNA，或者抑制 ox-mtDNA 与 NLRP3 的结合时，肥胖相关的炎症过度激活现象就被逆转了。这证实了 mtDNA 在这一过程中的核心作用。
7 y4 I8 m& ]2 z# b$ g0 rSAMHD1：被肥胖破坏的刹车系统( `% B& a( Q/ S, l# z6 l; t
我们的身体原本有着精细的调控机制来防止炎症过度激活。其中，SAMHD1 蛋白扮演着关键角色。它是一种高度保守的 dNTP 水解酶，负责维持细胞内核苷酸的平衡。
* Z- G2 P( X: D$ T在正常状态下，SAMHD1 通过分解多余的 dNTP 来防止它们异常积累。然而，该研究发现，肥胖会导致 SAMHD1 发生磷酸化修饰，使其功能受损。+ D! j* t5 v; B- n
研究团队观察到，肥胖者的免疫细胞中 SAMHD1 磷酸化水平升高，而具有功能活性的 SAMHD1 四聚体形成减少。这意味着肥胖破坏了这一重要的分子“刹车”系统。# x, [! n/ E4 n* D
为了验证 SAMHD1 的功能，研究团队敲除了小鼠和斑马鱼中的 SAMHD1 基因。结果显示，缺乏 SAMHD1 的动物表现出 NLRP3 炎症小体的过度激活，即使在没有肥胖的状态下也出现了类似的炎症反应。- |. c+ x% u+ _
代谢重编程：炎症的燃料输送通道
& M- i& M- [9 K* ^% ]" d) g0 q$ e在健康的免疫细胞中，mtDNA 合成依赖于 CMPK2 介导的核苷酸补救途径。这是一个相对缓慢且受控的过程。然而，肥胖改变了这一规则。  I1 U% _5 M) e
当 SAMHD1 功能受损后，细胞质中积累的 dNTP 可以通过线粒体核苷酸转运蛋白（PNC1/2）进入线粒体。这绕过了正常的 CMPK2 依赖途径，为 mtDNA 合成提供了大量原料。
6 X/ L8 [; T( k' |' ^因此，肥胖者体内发生了代谢重编程，肥胖重塑了免疫细胞的代谢通路，创建了一条炎症加速的“捷径”。这些多余的 dNTP 涌入线粒体，驱动不受控制的 mtDNA 合成，进而产生过量的 ox-mtDNA，最终导致 NLRP3 炎症小体的过度激活。
" B& A: L( V6 b' ]  b研究团队证实，阻断 dNTP 进入线粒体，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活。这为相关疾病的治疗提供了明确的方向。
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" M  U) A) Z$ j) s从实验室到临床：治疗的新希望
: [! A6 l% h# j, }! SSAMHD1 功能缺失的小鼠在高脂饮食后出现了胰岛素抵抗、脂肪肝和肝纤维化等典型代谢异常。而通过药物阻断 dNTP 进入线粒体，可以有效缓解这些症状。$ l8 }; j0 f% d. |% N0 ^" p
更重要的是，研究团队在人类细胞中验证了这一策略。来自肥胖者的免疫细胞同样显示出 dNTP 积累和 mtDNA 合成增加的特点。通过基因编辑技术抑制核苷酸转运蛋白，成功恢复了正常的炎症反应水平。: Q& T- m4 b- u1 K. o6 z/ m4 s
这些发现意味着，靶向这一通路的新型疗法（例如，特异性阻断线粒体 dNTP 转运的小分子化合物）可能有效缓解肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病。与直接抑制免疫反应的传统方法不同，这种策略更精准地针对疾病的源头机制。# r# Z( k' F* `
论文链接：& _4 q( ?$ V5 D, @" E8 U8 x
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq9006! q' o8 G) P3 U1 w" b6 J
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