中国博后一作Science论文：揭开肥胖“火上浇油”、点燃炎症及相关疾病的分子机制

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中国博后一作Science论文：揭开肥胖“火上浇油”、点燃炎症及相关疾病的分子机制
' y1 x- f- x* Y; F1.        肥胖* F. x$ E9 }! B4 ?
2.        免疫失调
' @) k1 N% y5 Z2 a- A  W+ G3.        低度炎症
0 C' C" w! h# s: L6 {* d4.        靶向线粒体 dNTP 8 [9 v2 R5 M: r$ m% P7 e4 A+ M
5.        SAMHD1 蛋白
: {5 j6 d& U* ~( H1 I4 w' S来源：生物世界 2026-01-19 17:34
* q  b! K  @( ?5 O该研究证实，靶向线粒体 dNTP 转运，可能是缓解肥胖引起的炎症及其相关疾病提供的新策略。/ m% v# P$ L5 Q% U* X; B
肥胖，如今已成为全世界范围内的一个重大公共卫生危机，它与 2 型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、心血管疾病、神经退行性疾病以及癌症等慢性疾病密切相关。
' z& X; E5 N( _5 |5 k$ F肥胖的一个显著特征是持续的低度炎症，这会加剧香港疾病的发展。然而，肥胖与免疫失调之间的确切分子机制，目前仍不清楚。
3 b% w4 }4 l  w( p: D+ f* v$ D$ `2026 年 1 月 15 日，德克萨斯大学西南医学中心仲振宇团队（博士后刘丹荟为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity 的研究论文。5 K$ H5 a9 F7 C1 I& Z$ o/ @
该研究表明，肥胖会重塑巨噬细胞的核苷酸代谢，导致 NLRP3 炎症小体的过度激活和炎症失控，从而加速相关疾病进展。该研究还发现，dNTP 水解酶 SAMHD1 是一种巨噬细胞内在的抑制因子，能够抑制从鱼类到人类的 NLRP3 炎症小体激活。
0 \: M1 v& c+ B* x+ M该研究证实，阻断 dNTP 线粒体转运，能够减轻从肥胖者和 SAMHD1 缺陷小鼠中分离的巨噬细胞的 NLRP3 炎症小体的过度激活，因此，靶向线粒体 dNTP 转运，可能是缓解肥胖引起的炎症及其相关疾病提供的新策略。9 o5 s  H; q# Y3 {% m
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肥胖与炎症：一对危险的搭档
2 X+ X" ?% E  {9 O+ W) k肥胖，早已超越单纯的体型问题，成为全球性的健康危机。肥胖与多种慢性疾病密切相关，包括 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、神经退行性疾病甚至癌症。
+ x% ]7 K1 S+ p这些疾病背后有一个共同推手：持续的低度炎症。就像身体长期处于“小火慢炖”的状态，这种炎症不断破坏正常的生理功能，加速疾病进展。& [& v3 \1 o5 |2 o; L" a
然而，肥胖如何导致免疫系统失调的具体机制一直是个谜团。
3 q" a7 t! A) L8 n1 ~" _NLRP3 炎症小体：免疫系统的“警报器”" ~" n, M2 R, @2 i! X  z
要理解这一发现，我们首先需要认识免疫系统中的一个重要组件——NLRP3 炎症小体。其主要存在于巨噬细胞中，是细胞内部的危险信号的“警报器”。7 s, b% \+ d( X# M0 ]8 u
当组织损伤或应激时，NLRP3 会被激活，触发促炎细胞因子（例如 IL-1β）的产生。这些因子本应帮助身体对抗威胁，但在肥胖状态下，它们反而会破坏胰岛素信号，加剧脂肪和肝脏炎症，加速代谢性疾病进展。, R" ]3 {! N# |) c% W
研究团队比较了瘦子和肥胖者来源的免疫细胞，发现肥胖者的巨噬细胞对 NLRP3 激活信号反应过度，产生远超正常水平的 IL-1β。同样，高脂饮食喂养的小鼠也表现出相同的现象。8 ?6 u( o; V' Q; j. m) S- g) @
线粒体 DNA：炎症的“点火器”
+ l2 N, O) k, W& C3 m4 Q8 s7 Q那么，肥胖是如何让免疫细胞变得“敏感”的呢？答案藏在细胞的能量工厂——线粒体中。. z2 R* q7 {( D' s1 G/ _
线粒体不仅负责产生能量，还携带自己的遗传物质，即线粒体 DNA（mtDNA）。当线粒体受损时，氧化的线粒体 DNA（ox-mtDNA）会释放到细胞质中，激活 NLRP3 炎症小体。
) O5 O; s: T2 b# Y4 d) }研究团队发现，肥胖者的免疫细胞中的 mtDNA 数量明显增加。更重要的是，新合成的 mtDNA 更容易被氧化，成为 ox-mtDNA 的主要来源。
: r  @) u4 l. q2 y4 G7 l当研究团队用药物清除 mtDNA，或者抑制 ox-mtDNA 与 NLRP3 的结合时，肥胖相关的炎症过度激活现象就被逆转了。这证实了 mtDNA 在这一过程中的核心作用。
0 O# M* V: J5 I) ^SAMHD1：被肥胖破坏的刹车系统; F8 A- L: X% ]
我们的身体原本有着精细的调控机制来防止炎症过度激活。其中，SAMHD1 蛋白扮演着关键角色。它是一种高度保守的 dNTP 水解酶，负责维持细胞内核苷酸的平衡。5 w* p9 y; M' N2 q8 A- S
在正常状态下，SAMHD1 通过分解多余的 dNTP 来防止它们异常积累。然而，该研究发现，肥胖会导致 SAMHD1 发生磷酸化修饰，使其功能受损。
3 F% ~! c+ w7 }' A研究团队观察到，肥胖者的免疫细胞中 SAMHD1 磷酸化水平升高，而具有功能活性的 SAMHD1 四聚体形成减少。这意味着肥胖破坏了这一重要的分子“刹车”系统。
/ n  b* M! K1 |$ N( {! k9 j为了验证 SAMHD1 的功能，研究团队敲除了小鼠和斑马鱼中的 SAMHD1 基因。结果显示，缺乏 SAMHD1 的动物表现出 NLRP3 炎症小体的过度激活，即使在没有肥胖的状态下也出现了类似的炎症反应。9 _5 _3 L* n( {' a
代谢重编程：炎症的燃料输送通道
. g  ~7 N8 {4 x0 v& \在健康的免疫细胞中，mtDNA 合成依赖于 CMPK2 介导的核苷酸补救途径。这是一个相对缓慢且受控的过程。然而，肥胖改变了这一规则。
& d7 A4 S* f0 o% t( j! q( D0 N当 SAMHD1 功能受损后，细胞质中积累的 dNTP 可以通过线粒体核苷酸转运蛋白（PNC1/2）进入线粒体。这绕过了正常的 CMPK2 依赖途径，为 mtDNA 合成提供了大量原料。4 }$ d  q9 q# E* _* q
因此，肥胖者体内发生了代谢重编程，肥胖重塑了免疫细胞的代谢通路，创建了一条炎症加速的“捷径”。这些多余的 dNTP 涌入线粒体，驱动不受控制的 mtDNA 合成，进而产生过量的 ox-mtDNA，最终导致 NLRP3 炎症小体的过度激活。
- K$ k5 {6 m8 Z研究团队证实，阻断 dNTP 进入线粒体，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活。这为相关疾病的治疗提供了明确的方向。9 B# n( l! B. }  R: \5 S9 {
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从实验室到临床：治疗的新希望4 Q; R! B; L2 t1 z/ z" ~# d5 v# i
SAMHD1 功能缺失的小鼠在高脂饮食后出现了胰岛素抵抗、脂肪肝和肝纤维化等典型代谢异常。而通过药物阻断 dNTP 进入线粒体，可以有效缓解这些症状。
- {# p9 Q+ q4 x) F更重要的是，研究团队在人类细胞中验证了这一策略。来自肥胖者的免疫细胞同样显示出 dNTP 积累和 mtDNA 合成增加的特点。通过基因编辑技术抑制核苷酸转运蛋白，成功恢复了正常的炎症反应水平。
9 n2 m+ }4 s$ B, A+ W这些发现意味着，靶向这一通路的新型疗法（例如，特异性阻断线粒体 dNTP 转运的小分子化合物）可能有效缓解肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病。与直接抑制免疫反应的传统方法不同，这种策略更精准地针对疾病的源头机制。1 W4 g& {" |. }; Q# H! W6 R
论文链接：, r1 Y- F8 V) i1 P( u. D7 X
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq9006/ d/ M" t7 b/ G
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