Adv Sci：海军军医大学史建刚等团队发现减轻椎间盘退变的潜在新策略

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Adv Sci：海军军医大学史建刚等团队发现减轻椎间盘退变的潜在新策略
3 Z3 h% X: P, V. M" a% `) E1.        铁死亡
6 v6 `  U) d9 ^' K2.        椎间盘退变（IVDD）
4 t3 U/ |4 }  M- J# a4 Z3.        CRISPLD2
) B; ^9 W/ }* C' U4 d) v来源：iNature 2026-01-20 17:18
; s- T" ]/ ^3 X本研究阐明了CRISPLD2在调控椎间盘退变过程中氧化应激诱导铁死亡的关键作用，提示靶向CRISPLD2-miR-548I-IL17A信号轴，有望为预防椎间盘退变、缓解椎间盘源性疼痛提供新的治疗策略。
8 R9 R, m% S5 T! Y椎间盘退变（IVDD）是慢性腰背痛的主要诱因，但其分子机制仍未明确。+ ?& O/ Q& f; ^! K! k/ r
2026年1月9日，海军军医大学史建刚、王元、孙凯强、四川大学华西医院雍鑫共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为CRISPLD2 Attenuates Intervertebral Disc Degeneration by Suppressing Oxidative Stress-Induced Ferroptosis through the miR-548I-IL17A Axis的研究论文。
, o$ d& \0 V4 d# |本研究证实，富含半胱氨酸分泌蛋白LCCL结构域蛋白2（CRISPLD2）是椎间盘退变过程中维持髓核细胞（NPCs）稳态的关键调控因子。单细胞转录组测序（scRNA-seq）结果显示，退变髓核细胞亚群中，铁代谢与脂质过氧化相关通路呈现富集状态。NPC CRISPLD2敲低导致氧化还原平衡失衡、过氧化脂升高和铁过量积累，促进氧化应激诱发的铁剥夺和椎间盘退化。1 M. c( r6 N/ w8 x: a4 C, {
机制上，研究鉴定出CRISPLD2-miR-548I-IL17A信号轴调控着椎间盘退变过程中的铁死亡：CRISPLD2缺乏与miR-548I表达降低相关，伴随IL17A上调，从而增强炎症和氧化应激反应。
+ t! J! g& Q7 X体内，敲低CRISPLD2可诱导小鼠出现自发性椎间盘退变，并提高其疼痛敏感性；而恢复CRISPLD2表达或抑制IL17A活性，则能够减轻铁死亡、提升髓核细胞存活率。在腰椎不稳模型与针刺损伤模型中，腺相关病毒（AAV）介导的CRISPLD2过表达可有效缓解椎间盘退变，减少氧化应激诱导的铁死亡，恢复椎间盘组织完整性。- x' X- q: U! \/ @. J  J
综上，本研究阐明了CRISPLD2在调控椎间盘退变过程中氧化应激诱导铁死亡的关键作用，提示靶向CRISPLD2-miR-548I-IL17A信号轴，有望为预防椎间盘退变、缓解椎间盘源性疼痛提供新的治疗策略。
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椎间盘变性（IVDD）是腰痛（LBP）的主要原因之一，严重影响生活质量并带来重大社会经济负担，构成全球重大健康挑战。IVDD的发病机制多因素。其中，炎症失调被认为是关键驱动因素。在IVDD早期，外部刺激以及内部风险因素会刺激髓核细胞（NPC）分泌促炎介质，从而建立慢性炎症微环境。
+ u3 M! x9 [* g3 q1 F% e0 b! e  }% _2 h这种炎症环境导致细胞外基质（ECM）稳态被破坏，表现为合成代谢成分表达减少，以及分解代谢酶和带有血栓质质基序的反整合素和金属蛋白酶（ADAMTS）上调。因此，针对炎症的关键调控因子恢复ECM平衡具有潜力，成为治疗IVDD的有前景的策略。' M/ J% r$ x! P( \8 \+ E0 i- J
富含半胱氨酸的分泌蛋白LCCL结构域2（CRISPLD2）是一种免疫调节蛋白，以其抗炎特性及参与多种生理过程而闻名。结构上，CRISPLD2包含一个保守的LCCL结构域，参与调控Toll样受体4（TLR4）介导的信号通路，最终抑制炎症级联反应。& e; B, L3 h+ j2 n* j
既往研究表明，在小鼠脓毒症模型中，高迁移率族蛋白1（HMGB1）可上调CRISPLD2 的表达，而 CRISPLD2 反过来会减弱 HMGB1 介导的炎症反应，这提示其在免疫调控中存在负反馈机制。此外，CRISPLD2在多种炎症相关疾病中均表现出抗炎效应。但在椎间盘退变的病理背景下，CRISPLD2在调控椎间盘炎症中的具体作用及潜在机制，目前仍有待阐明。
( W" _) E. Z' G$ N铁死亡是一种新近被发现的调控性细胞死亡方式，其核心机制为铁离子蓄积与细胞膜脂质发生过氧化反应，进而破坏细胞膜完整性，最终导致细胞死亡。近期研究证据表明，铁死亡参与了椎间盘退变的发生发展过程。* J$ k7 u$ j( _  W
研究显示，与椎间盘退变密切相关的氧化应激和高同型半胱氨酸血症，均会抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性，GPX4是髓核细胞中抑制铁死亡发生的关键抗氧化酶，其功能受抑会进一步促进铁死亡进程。氧化应激与铁死亡因病理过程相似而存在紧密关联，二者之间的相互作用在多种疾病中已有相关研究报道。前期研究证实，泛素特异性蛋白酶11（USP11）与沉默信息调节因子3（SIRT3）的相互作用可通过调控氧化应激诱导的铁死亡，参与椎间盘退变进程。9 }$ t7 z& s& y  p0 t
另有最新研究发现，CRISPLD2在单核细胞中高表达，且可能参与铁死亡的调控。但在椎间盘退变进展过程中，CRISPLD2是否参与氧化应激与铁死亡的相互作用，以及该调控作用的分子机制，目前尚未明确。, t4 r& ^0 t5 Q8 K/ ]
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Crispld2过表达可缓解椎间盘变性及疼痛相关行为，这些行为在体内通过IL-17A过表达可逆转（摘自Advanced Science）' x$ e, N4 Q- f; _0 I( K
本研究中确认CRISPLD2为NPC稳态的关键调节因子，减轻氧化应激诱导的铁凋亡，防止IVDD中过度细胞损伤。机制性研究显示，CRISPLD2通过调节铁凋亡相关的生物标志物和炎症通路发挥保护作用。
* k2 e9 t5 ?& V4 F研究发现了一个CRISPLD2相关的miR-548I-IL17A轴，作为该过程的关键介质，凸显了炎症与铁剥离症在IVDD发病机制中的相互作用。研究发现为IVDD的分子机制提供了新颖见解，并表明靶向靶向CRISPLD2-miR-548I-IL17A轴可能是预防椎间盘变性、缓解椎间盘源性疼痛的有前景治疗策略。1 o& m4 M" ^8 q7 M, ^* H# J, K
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202516477  o# M7 v" }2 Y
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