Nature：衰老和发炎的根源，竟藏在线粒体DNA的“拼写错误”里

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Nature：衰老和发炎的根源，竟藏在线粒体DNA的“拼写错误”里
8 m! y) t9 q* l& S7 N+ h1.        线粒体DNA （mtDNA）
3 h: L) O& m- b8 ^% {' V- K2.        线粒体蛋白酶YME1L0 ]3 O+ U" y( I3 ^
3.        cGAS-STING激活& ?* j: W6 {0 ?- l' o! U% R# k" B
来源：iNature 2026-01-22 10:37
) d: Q: A: X9 D1 n( U0 j2 U该研究发现mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的衰老相关分泌表型（SASP）。
% a9 d( I9 }4 n4 T5 b7 E' k! J代谢失调可导致炎症反应。不平衡的核苷酸合成触发线粒体DNA （mtDNA）释放到细胞质和先天免疫反应通过cGAS-STING信号。% a! r+ ]  C5 L. q# a& ?2 u# _
然而，核苷酸缺乏如何驱动mtDNA依赖性炎症尚未阐明。0 v% }# f" E8 k- d/ H
2025年9月24日，马克斯·普朗克衰老生物学研究所Thomas Langer团队在Nature 在线发表题为Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation的研究论文，该研究发现mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的衰老相关分泌表型（SASP）。) U' I# V$ G/ z3 z8 f8 e' ~

3 {* s' f/ B) [: P' P6 a, T6 M线粒体的代谢和信号功能确保细胞存活，但当被破坏时，与炎症、细胞死亡和疾病有关。各种线粒体应激源，如病原体感染，mtDNA包装缺陷，嘧啶或延胡索酸水合酶缺乏，触发mtDNA释放到细胞质和炎症反应。
2 `( x' a0 Q. q' ~, g, Z& B9 v与cGAS结合的mtDNA诱导cGAS–STING–TBK1信号传导和I型干扰素和干扰素刺激基因（ISGs）的表达。这种反应提供了对病原体的保护，但也可以促进自身免疫性和炎症性疾病，并有助于衰老和衰老。
1 R: E, Y% V) m; ]对线粒体蛋白酶YME1L的研究揭示了代谢线索在mtDNA释放和炎症中的关键作用。YME1L介导的蛋白水解在营养胁迫下重新连接线粒体蛋白质组，以支持复联反应和嘧啶代谢，这是某些实体肿瘤生长和成人神经干细胞维持的先决条件。
4 ~' P8 a7 k4 w# e5 `+ L缺乏YME1L的细胞或化疗药物抑制胞质嘧啶生物合成后的核苷酸失衡可诱导mtDNA释放和炎症。然而，核苷酸失衡作为衰老和疾病中mtDNA依赖性炎症驱动因素的生理相关性，以及核苷酸失衡或其他线粒体应激源影响mtDNA并最终导致其从线粒体释放的机制仍不清楚。
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1 v4 S* m& K8 L! q! V在衰老的细胞中核糖核苷酸与mtDNA结合增加（图源自Nature ）
5 l7 U3 z- k) s6 l% U0 N该研究发现在缺乏线粒体外切酶MGME14的小鼠模型中，在老年小鼠的各种组织和缺乏线粒体i-AAA蛋白酶YME1L的细胞中，在年龄依赖性肾脏炎症期间，核苷酸失衡导致核糖核苷酸错误结合到mtDNA中增加。同样，在细胞周期阻滞的衰老细胞中，脱氧核糖核苷酸合成的减少增加了mtDNA的核糖核苷酸含量。4 i: `% {# L/ D* O6 f. e
这导致mtDNA释放到细胞质中，cGAS-STING激活和mtDNA依赖的衰老相关分泌表型（SASP），这可以被外源添加的脱氧核糖核苷抑制。总之，该研究结果强调了mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的SASP。4 {2 C+ h  i  ]9 n, [& i& M
参考消息：. k# u/ S/ t' m$ V
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09541-70 {/ m+ U* e: P8 _5 y+ l
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