Nature：衰老和发炎的根源，竟藏在线粒体DNA的“拼写错误”里

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Nature：衰老和发炎的根源，竟藏在线粒体DNA的“拼写错误”里
6 M( ], J+ Y# V- s8 {# }1.        线粒体DNA （mtDNA）/ `" O. B+ {, x
2.        线粒体蛋白酶YME1L
: ?5 |$ a( z# I  ?( C3.        cGAS-STING激活
4 }9 T* O; F0 @7 ?; |0 p来源：iNature 2026-01-22 10:37
$ V0 t2 Q" j8 Y* S- m7 |0 x1 b该研究发现mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的衰老相关分泌表型（SASP）。
' _! q4 O  i) C( {4 ~代谢失调可导致炎症反应。不平衡的核苷酸合成触发线粒体DNA （mtDNA）释放到细胞质和先天免疫反应通过cGAS-STING信号。
; I, t' c# j3 F$ E1 U然而，核苷酸缺乏如何驱动mtDNA依赖性炎症尚未阐明。8 C: V4 l6 O( F& S" Y
2025年9月24日，马克斯·普朗克衰老生物学研究所Thomas Langer团队在Nature 在线发表题为Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation的研究论文，该研究发现mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的衰老相关分泌表型（SASP）。
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9 Z  S; X0 u6 l+ {! ]' |7 E线粒体的代谢和信号功能确保细胞存活，但当被破坏时，与炎症、细胞死亡和疾病有关。各种线粒体应激源，如病原体感染，mtDNA包装缺陷，嘧啶或延胡索酸水合酶缺乏，触发mtDNA释放到细胞质和炎症反应。$ ]) h# h# s/ `8 d$ D1 @
与cGAS结合的mtDNA诱导cGAS–STING–TBK1信号传导和I型干扰素和干扰素刺激基因（ISGs）的表达。这种反应提供了对病原体的保护，但也可以促进自身免疫性和炎症性疾病，并有助于衰老和衰老。
1 B9 X4 b# z- n& j1 o# ~% y7 o/ a3 r对线粒体蛋白酶YME1L的研究揭示了代谢线索在mtDNA释放和炎症中的关键作用。YME1L介导的蛋白水解在营养胁迫下重新连接线粒体蛋白质组，以支持复联反应和嘧啶代谢，这是某些实体肿瘤生长和成人神经干细胞维持的先决条件。: ~7 M$ f- M5 h8 x1 ]
缺乏YME1L的细胞或化疗药物抑制胞质嘧啶生物合成后的核苷酸失衡可诱导mtDNA释放和炎症。然而，核苷酸失衡作为衰老和疾病中mtDNA依赖性炎症驱动因素的生理相关性，以及核苷酸失衡或其他线粒体应激源影响mtDNA并最终导致其从线粒体释放的机制仍不清楚。
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: i0 M% j" H- P( F6 B5 H在衰老的细胞中核糖核苷酸与mtDNA结合增加（图源自Nature ）( Z/ l  x& o# v& R
该研究发现在缺乏线粒体外切酶MGME14的小鼠模型中，在老年小鼠的各种组织和缺乏线粒体i-AAA蛋白酶YME1L的细胞中，在年龄依赖性肾脏炎症期间，核苷酸失衡导致核糖核苷酸错误结合到mtDNA中增加。同样，在细胞周期阻滞的衰老细胞中，脱氧核糖核苷酸合成的减少增加了mtDNA的核糖核苷酸含量。- D* |4 C  d, _: F# y' T/ d' ?
这导致mtDNA释放到细胞质中，cGAS-STING激活和mtDNA依赖的衰老相关分泌表型（SASP），这可以被外源添加的脱氧核糖核苷抑制。总之，该研究结果强调了mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的SASP。7 m) f  G8 d8 D. Q) \
参考消息：- U- y8 P% P. E$ [& }' _
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09541-7* W+ R0 V0 ^4 h

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