Nature：衰老和发炎的根源，竟藏在线粒体DNA的“拼写错误”里

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Nature：衰老和发炎的根源，竟藏在线粒体DNA的“拼写错误”里
1 @1 z( A# {7 b- Y$ Y- p! G; _9 f1.        线粒体DNA （mtDNA）* q7 D4 w& U# K2 {
2.        线粒体蛋白酶YME1L/ ]: v  j% H. D( \( Z1 p
3.        cGAS-STING激活
% s4 i. V6 q% o& j9 f( F来源：iNature 2026-01-22 10:372 L  }7 G6 U1 L+ p$ u6 y- w
该研究发现mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的衰老相关分泌表型（SASP）。
8 H$ Q0 y' ~/ e, Y4 y# l3 v: b4 A代谢失调可导致炎症反应。不平衡的核苷酸合成触发线粒体DNA （mtDNA）释放到细胞质和先天免疫反应通过cGAS-STING信号。; k6 E; b+ e, y4 V' {4 H. H& I
然而，核苷酸缺乏如何驱动mtDNA依赖性炎症尚未阐明。  _- {8 \' a$ R+ Q/ @
2025年9月24日，马克斯·普朗克衰老生物学研究所Thomas Langer团队在Nature 在线发表题为Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation的研究论文，该研究发现mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的衰老相关分泌表型（SASP）。
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' u1 k7 @0 r6 M$ H线粒体的代谢和信号功能确保细胞存活，但当被破坏时，与炎症、细胞死亡和疾病有关。各种线粒体应激源，如病原体感染，mtDNA包装缺陷，嘧啶或延胡索酸水合酶缺乏，触发mtDNA释放到细胞质和炎症反应。# I7 f$ T2 y# a6 z
与cGAS结合的mtDNA诱导cGAS–STING–TBK1信号传导和I型干扰素和干扰素刺激基因（ISGs）的表达。这种反应提供了对病原体的保护，但也可以促进自身免疫性和炎症性疾病，并有助于衰老和衰老。
- t( U5 j$ Y" e1 z, S+ W2 ?1 V对线粒体蛋白酶YME1L的研究揭示了代谢线索在mtDNA释放和炎症中的关键作用。YME1L介导的蛋白水解在营养胁迫下重新连接线粒体蛋白质组，以支持复联反应和嘧啶代谢，这是某些实体肿瘤生长和成人神经干细胞维持的先决条件。
+ k, n" @. |- }! b3 ~' X" G% r缺乏YME1L的细胞或化疗药物抑制胞质嘧啶生物合成后的核苷酸失衡可诱导mtDNA释放和炎症。然而，核苷酸失衡作为衰老和疾病中mtDNA依赖性炎症驱动因素的生理相关性，以及核苷酸失衡或其他线粒体应激源影响mtDNA并最终导致其从线粒体释放的机制仍不清楚。+ _% j0 }9 S8 J+ T7 x  R: Y7 \0 G
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在衰老的细胞中核糖核苷酸与mtDNA结合增加（图源自Nature ）& m) c8 `# q# h$ J) f6 Q' c# e$ ^
该研究发现在缺乏线粒体外切酶MGME14的小鼠模型中，在老年小鼠的各种组织和缺乏线粒体i-AAA蛋白酶YME1L的细胞中，在年龄依赖性肾脏炎症期间，核苷酸失衡导致核糖核苷酸错误结合到mtDNA中增加。同样，在细胞周期阻滞的衰老细胞中，脱氧核糖核苷酸合成的减少增加了mtDNA的核糖核苷酸含量。
8 p3 M# y6 x9 k& f* M' c这导致mtDNA释放到细胞质中，cGAS-STING激活和mtDNA依赖的衰老相关分泌表型（SASP），这可以被外源添加的脱氧核糖核苷抑制。总之，该研究结果强调了mtDNA对异常核糖核苷酸结合的敏感性，并表明不平衡的核苷酸代谢导致年龄和mtDNA依赖的炎症反应和衰老时的SASP。
/ c4 p, g5 H6 I; ~' T3 a- |$ p参考消息：( [- U6 q! e) }& p: @) D7 g- }
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09541-7
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