Nature子刊：一个碱基的突变，让雌性小鼠长出睾丸

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Nature子刊：一个碱基的突变，让雌性小鼠长出睾丸
( Z* V& m: }5 y" M; l来源：生物世界 2026-04-11 16:48
9 @' C" p8 B1 W/ \" C" i该研究发现，增强子 Enh13 上的单碱基突变就能够超越染色体性别决定机制，促使 XX 染色体小鼠发育为雄性，长出雄性生殖器和睾丸。这项研究表明了 Enh13 既是 SOX9 的增强子也是其沉默子。3 M2 }& P3 b. Z! y5 K0 U: T
通常情况下，具有两条 X 染色体的雌性小鼠胚胎会发育出卵巢，这是因为一种名为 Sox9 的基因受到抑制。而在具有 XY 染色体的雄性小鼠胚胎中，Sox9 基因的表达会触发睾丸的发育。
; w+ b( g0 t( x0 J2 ?- s正常情况下，具有 XX 染色体的雌性会发育出卵巢，这是因为它们的 SOX9 基因被抑制，而具有 XY 染色体的雄性会发育出睾丸，这是因为它们的 SOX9 基因表达，启动了睾丸的发育。8 B0 `& B1 c: W# ~- V
在雄性中，SOX9 基因受到一个非编码 DNA 序列——Enh13 的调控，其作为增强子促进 SOX 的表达，删除 Enh13 会导致 XY 小鼠发育成雌性，而 Enh13 的改变会对雌性产生什么影响，目前还不清楚。
5 r) R7 l* N& T4 C# u& l2026 年 4 月 9 日，以色列巴伊兰大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：A single-nucleotide enhancer mutation overrides chromosomal sex to drive XX male development 的研究论文。
3 m$ X0 j4 {' ^& O" X6 O该研究发现，增强子 Enh13 上的单碱基突变就能够超越染色体性别决定机制，促使 XX 染色体小鼠发育为雄性，长出雄性生殖器和睾丸。这项研究表明了 Enh13 既是 SOX9 的增强子也是其沉默子，并首次揭示了决定胚胎发育出卵巢还是睾丸的分子机制。% C$ t. y4 F: p6 c; T7 V! b6 G
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性别决定的奥秘
" p! j9 b# ]+ N4 k/ Y& Y在哺乳动物中，性别决定是一个精密而复杂的过程。传统观点认为，性别是由性染色体决定——XX 为雌性，XY 为雄性。其中，Y 染色体上的 SRY 基因被认为是启动雄性发育的关键开关，它能激活 SOX9 的表达，而 SOX9 是支持细胞分化和睾丸发育的主调控因子，驱动对睾丸形成至关重要的下游靶基因的转录，进而推动睾丸的形成和雄性特征的发育。如果 SRY 或 SOX9 功能异常，即使个体拥有 XY 染色体，也将发育为雌性。相反，卵巢发育则需要抑制 SOX9 的表达。
7 m) G! P5 a& b* }这两种相互拮抗的遗传程序必须保持精确平衡，任何微小的扰动，都可能导致性别发育的异常。- q8 c$ t0 P6 I9 x. S& E
意外的发现/ W1 l* x: S/ `0 O
研究团队此前已经发现了一个名为 Enh13 的非编码序列，其作为增强子，位于 SOX9 基因上游约 565 kb 处，对于 SOX9 在睾丸中的表达至关重要。当 Enh13 被删除时，SOX9 表达水平下降 80%，进而导致 XY 个体发育为雌性，即便它们拥有完整的 Y 染色体和 SRY 基因。
! C( A  q7 s' v8 F4 O然而，这项最新研究却揭示了一个完全相反的现象：Enh13 内的一个微小突变，竟然能让 XX 个体发育为雄性。. L/ P+ G2 S1 E# h. M; E  F
研究团队通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，在小鼠 Enh13 的 SOX9 结合位点引入了两种微小突变：一种是 3 个碱基对的缺失（-3bp），另一种是单个碱基对的插入（+1b p）。令人惊讶的是，携带这些微小突变的 XX 小鼠竟然表现出完全的性别逆转，长出了雄性生殖器官和睾丸。
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在 Enh13 的 SOX9 结合位点删除 3bp
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" \5 L( i# k6 n$ G0 ~( e在 Enh13 的 SOX9 结合位点插入 1bp8 ~& O$ N7 Z# H
从雌性到雄性的转变
" y& n! `) a* m+ H这些 XX“雄性”小鼠的外观和内部解剖结构都与正常雄性小鼠无异，只是睾丸较小且缺乏精子，这是因为它们缺少 Y 染色体上的必要基因。" X* }/ p5 U# e
在胚胎发育阶段，这些 XX 个体的性腺呈现出不同程度的卵睾体特征——部分组织像睾丸，部分像卵巢。通过转录组分析，研究团队发现，这些性腺同时表达了睾丸和卵巢的相关基因。
. r# o& `. ]7 o* V" |) W! A; i随着发育的进行，睾丸特征逐渐占据主导地位，到出生后第 1 天，大多数突变个体的性腺已经主要表达 SOX9，只有极少数细胞仍表达卵巢标志物 FOXL2，到了成年期，这些 XX 个体的性腺完全转化为睾丸组织，不再表达任何卵巢特征。2 n5 W) o. ?3 b( t8 F
机制揭秘：一个精妙的开关
/ \' c* t/ J2 `! h2 w# y3 C那么，这一非编码序列中的微小突变，是如何推翻染色体性别的呢？
2 C1 ~* M0 `) L8 n, _7 M% _' b研究团队发现，关键在于 Enh13 增强子的特殊结构，Enh13 不仅包含 SOX9 和 SRY 等促雄性因子的结合位点，也包含 RUNX1、NR5A1 和 GATA4 等促雌性因子的结合位点。特别有趣的是，Enh13 与 SOX9 的结合位点和与 RUNX1 的结合位点完全重叠。, g9 ^4 X# E: G8 m9 y3 g
研究团队进一步提出了一个作用机制模型——在 XY 性腺中，SRY 特别是通过其与 NR5A1 的功能相互作用，激活 Enh13 并诱导 SOX9 表达，随后 SOX9 通过自身激活进一步增强其自身表达，从而导致睾丸发。而在 XX 性腺中，包括 RUNX1 在内的双能因子结合 Enh13 并介导 SOX9 的抑制，随着 FOXL2 表达的开始，促雌性因子协同作用以完全抑制 SOX9，从而允许卵巢发。而 Enh13 发生微小突变后，其并未消除与 SOX9 的结合，而是阻止了双能因子 NR5A1、GATA4 和 RUNX1 的抑制作用，从而允许足够的激活能力使 SOX9 的表达超过了雌性性腺中所存在的最低阈值，一旦 SOX9 开始表达，它就会进一步结合 Enh13，增强自身表达，形成一个正反馈循环，最终完全压制卵巢发育程序，推动睾丸形成。* r  M/ f7 \$ ~4 I1 F" I9 Y6 N0 u2 |

; K- ~8 g# w3 f对人类疾病的意义* P4 o  Q! c, ]$ X/ P4 D' d+ Z
这项研究最引人注目的发现是性别决定系统的极端敏感性——仅仅一个碱基的改变，就足以颠覆整个性别发育路径。
" Z! m0 q5 g, V2 B" J" K# E( K' d: b这种敏感性揭示了性别决定系统如同一个精密的天平，微小的扰动就可能导致平衡的彻底改变，而 Enh13 增强子就是这个天平的核心支点，整合来自促雄性因子和促雌性因子的信号，决定最终的性别发育走向。6 j4 J) q" |. G  i, q' Q/ P
这项研究不仅增进了我们对性别决定机制的理解，也对人类性别发育障碍的研究具有重要意义。
/ y- w  @7 h9 l1 M7 G5 q研究团队表示，约 50% 的性别发育障碍患者的病因无法通过基因诊断确定，部分原因在于，用于识别致病突变的测序技术通常只针对编码蛋白质的编码基因，而这项研究表明，基因组中的非编码区域，例如 Enh13 的微小改变，足以导致性别逆转。
$ ^% D/ K! }! S% A, q% a论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71328-9+ A7 ~* w1 l+ B0 ]8 t  Z# x