Nature子刊：一个碱基的突变，让雌性小鼠长出睾丸

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Nature子刊：一个碱基的突变，让雌性小鼠长出睾丸
2 N: g. n! U% A& e% ]7 e9 u+ o+ Q来源：生物世界 2026-04-11 16:48
9 i9 r( B9 E  g6 W5 z) N该研究发现，增强子 Enh13 上的单碱基突变就能够超越染色体性别决定机制，促使 XX 染色体小鼠发育为雄性，长出雄性生殖器和睾丸。这项研究表明了 Enh13 既是 SOX9 的增强子也是其沉默子。
6 S/ z: X4 d- X: s0 @. ?4 W. ]# h通常情况下，具有两条 X 染色体的雌性小鼠胚胎会发育出卵巢，这是因为一种名为 Sox9 的基因受到抑制。而在具有 XY 染色体的雄性小鼠胚胎中，Sox9 基因的表达会触发睾丸的发育。7 G" l& {9 h# W# z1 W+ N
正常情况下，具有 XX 染色体的雌性会发育出卵巢，这是因为它们的 SOX9 基因被抑制，而具有 XY 染色体的雄性会发育出睾丸，这是因为它们的 SOX9 基因表达，启动了睾丸的发育。
; S" T; F- h% M$ @1 l在雄性中，SOX9 基因受到一个非编码 DNA 序列——Enh13 的调控，其作为增强子促进 SOX 的表达，删除 Enh13 会导致 XY 小鼠发育成雌性，而 Enh13 的改变会对雌性产生什么影响，目前还不清楚。* r, I! j9 F+ i( B8 u# `
2026 年 4 月 9 日，以色列巴伊兰大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：A single-nucleotide enhancer mutation overrides chromosomal sex to drive XX male development 的研究论文。
" b$ |( x0 S( r4 Q- m) E该研究发现，增强子 Enh13 上的单碱基突变就能够超越染色体性别决定机制，促使 XX 染色体小鼠发育为雄性，长出雄性生殖器和睾丸。这项研究表明了 Enh13 既是 SOX9 的增强子也是其沉默子，并首次揭示了决定胚胎发育出卵巢还是睾丸的分子机制。% g( S) D- }# C
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性别决定的奥秘
) g6 ]  N1 Y5 `1 X$ A在哺乳动物中，性别决定是一个精密而复杂的过程。传统观点认为，性别是由性染色体决定——XX 为雌性，XY 为雄性。其中，Y 染色体上的 SRY 基因被认为是启动雄性发育的关键开关，它能激活 SOX9 的表达，而 SOX9 是支持细胞分化和睾丸发育的主调控因子，驱动对睾丸形成至关重要的下游靶基因的转录，进而推动睾丸的形成和雄性特征的发育。如果 SRY 或 SOX9 功能异常，即使个体拥有 XY 染色体，也将发育为雌性。相反，卵巢发育则需要抑制 SOX9 的表达。+ f" }4 R& {7 u6 I. \8 O) c
这两种相互拮抗的遗传程序必须保持精确平衡，任何微小的扰动，都可能导致性别发育的异常。
" m2 y' h8 Q* m: {% Q; l5 X意外的发现5 T7 Z7 |1 U( S7 T
研究团队此前已经发现了一个名为 Enh13 的非编码序列，其作为增强子，位于 SOX9 基因上游约 565 kb 处，对于 SOX9 在睾丸中的表达至关重要。当 Enh13 被删除时，SOX9 表达水平下降 80%，进而导致 XY 个体发育为雌性，即便它们拥有完整的 Y 染色体和 SRY 基因。
6 d! \  y+ }& q* g1 i然而，这项最新研究却揭示了一个完全相反的现象：Enh13 内的一个微小突变，竟然能让 XX 个体发育为雄性。
* `0 @9 N( A( w研究团队通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，在小鼠 Enh13 的 SOX9 结合位点引入了两种微小突变：一种是 3 个碱基对的缺失（-3bp），另一种是单个碱基对的插入（+1b p）。令人惊讶的是，携带这些微小突变的 XX 小鼠竟然表现出完全的性别逆转，长出了雄性生殖器官和睾丸。6 F' L) K" ^! \. ?1 @* n. J

' i' O/ a: m  X4 j8 K8 g6 o在 Enh13 的 SOX9 结合位点删除 3bp) J# x+ T8 r9 m7 W

! x2 `) b1 E& {. [- d在 Enh13 的 SOX9 结合位点插入 1bp
1 `$ }) J( r2 A, e从雌性到雄性的转变9 V( k# ?% e5 A9 p0 E$ y9 Q
这些 XX“雄性”小鼠的外观和内部解剖结构都与正常雄性小鼠无异，只是睾丸较小且缺乏精子，这是因为它们缺少 Y 染色体上的必要基因。
5 g' m7 |* h/ s8 ^在胚胎发育阶段，这些 XX 个体的性腺呈现出不同程度的卵睾体特征——部分组织像睾丸，部分像卵巢。通过转录组分析，研究团队发现，这些性腺同时表达了睾丸和卵巢的相关基因。
/ c* A8 _  y$ R5 D% T: o+ k# t随着发育的进行，睾丸特征逐渐占据主导地位，到出生后第 1 天，大多数突变个体的性腺已经主要表达 SOX9，只有极少数细胞仍表达卵巢标志物 FOXL2，到了成年期，这些 XX 个体的性腺完全转化为睾丸组织，不再表达任何卵巢特征。* I. m) X1 r3 Q1 \: u, y- ]) ^! e
机制揭秘：一个精妙的开关! T6 Y7 W# ?7 p0 B
那么，这一非编码序列中的微小突变，是如何推翻染色体性别的呢？  l2 K1 P/ [+ A+ a
研究团队发现，关键在于 Enh13 增强子的特殊结构，Enh13 不仅包含 SOX9 和 SRY 等促雄性因子的结合位点，也包含 RUNX1、NR5A1 和 GATA4 等促雌性因子的结合位点。特别有趣的是，Enh13 与 SOX9 的结合位点和与 RUNX1 的结合位点完全重叠。% O4 J8 h( |' U9 G" D) T
研究团队进一步提出了一个作用机制模型——在 XY 性腺中，SRY 特别是通过其与 NR5A1 的功能相互作用，激活 Enh13 并诱导 SOX9 表达，随后 SOX9 通过自身激活进一步增强其自身表达，从而导致睾丸发。而在 XX 性腺中，包括 RUNX1 在内的双能因子结合 Enh13 并介导 SOX9 的抑制，随着 FOXL2 表达的开始，促雌性因子协同作用以完全抑制 SOX9，从而允许卵巢发。而 Enh13 发生微小突变后，其并未消除与 SOX9 的结合，而是阻止了双能因子 NR5A1、GATA4 和 RUNX1 的抑制作用，从而允许足够的激活能力使 SOX9 的表达超过了雌性性腺中所存在的最低阈值，一旦 SOX9 开始表达，它就会进一步结合 Enh13，增强自身表达，形成一个正反馈循环，最终完全压制卵巢发育程序，推动睾丸形成。  j+ F0 i+ J7 i

7 x9 Y- X* q( H3 @' P2 [对人类疾病的意义
- g/ q3 p  }3 f! C9 c% Y( r! e+ F这项研究最引人注目的发现是性别决定系统的极端敏感性——仅仅一个碱基的改变，就足以颠覆整个性别发育路径。
8 t, f5 J4 S, x% \& L这种敏感性揭示了性别决定系统如同一个精密的天平，微小的扰动就可能导致平衡的彻底改变，而 Enh13 增强子就是这个天平的核心支点，整合来自促雄性因子和促雌性因子的信号，决定最终的性别发育走向。8 `; C/ O0 F) j( }
这项研究不仅增进了我们对性别决定机制的理解，也对人类性别发育障碍的研究具有重要意义。
3 q/ Y" |$ x# G* i& a4 z研究团队表示，约 50% 的性别发育障碍患者的病因无法通过基因诊断确定，部分原因在于，用于识别致病突变的测序技术通常只针对编码蛋白质的编码基因，而这项研究表明，基因组中的非编码区域，例如 Enh13 的微小改变，足以导致性别逆转。; L- y  ~7 d4 y( k7 L# d
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71328-9
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